Pembrolizumab plus ultrazvukem indukovaná kavitace mikrobublin u rakoviny hlavy a krku

Kriteria pro zařazení:

• Jednotlivci musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí účastnit se studie:

  1. Patologicky potvrzený, HPV-negativní, R/M HNSCC dle stagingových kritérií American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. vydání, s CPS skóre > 1
  2. Cílové ložisko je přístupné ultrazvukem, biopsií a měřitelné alespoň v jednom rozměru dle kritérií RECISTv1.1.
  3. Muž nebo žena, věk ≥18 let
  4. ECOG Performance status 0-2.
  5. Musí mít očekávanou délku života alespoň 6 měsíců dle posouzení ošetřujícího lékaře.

  6. Dostatečná funkce orgánů:

     1. Absolutní počet neutrofilů 1500/µl nebo více;
     2. Trombocyty 100 000/µl nebo více,
     3. Hemoglobin 8 g/dl nebo více;
     4. Bilirubin menší nebo rovno 1,5× horní hranice normálu (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, u kterých může být celkový bilirubin <3 mg/dl);
     5. AST a ALT menší nebo rovno 2,5× horní hranice normálu
  7. Ženy reprodukčního potenciálu by měly mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky HCG), který musí být také potvrzen jako negativní do 28 dnů od zahájení podávání studijních léků.
  8. Ženy reprodukčního potenciálu musí používat vysoce účinné metody antikoncepce, aby se vyhnuly těhotenství po dobu 90 dnů po poslední dávce studijních léků. „Žena reprodukčního potenciálu“ je definována jako jakákoli žena, která prožila menarché a která neprodělala chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, podvázání vejcovodů nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců amenorey u ženy nad 45 let v nepřítomnosti jiných biologických nebo fyziologických příčin. Navíc ženy ve věku do 55 let musí mít doloženou hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) nižší než 40 mIU/ml.
  9. Muži reprodukčního potenciálu, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami reprodukčního potenciálu, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Mužům, kteří dostávají studijní léky, bude doporučeno dodržovat antikoncepci po dobu 90 dnů po poslední dávce studijních léků. Muži, kteří jsou azoospermní, nevyžadují antikoncepci.
  10. Informovaný souhlas: Všichni subjekty musí být schopny porozumět a podepsat písemný dokument informovaného souhlasu.

Kriteria vyloučení:

• Jednotlivec, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, bude z této studie vyloučen:

  1. Pacienti s HPV-pozitivním nebo p16-pozitivním SCC
  2. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo antiCTLA-4
  3. Jakákoli anamnéza alergie na složky studijního léku, včetně polyethylenglykolu nebo léků obsahujících polyethylenglykol.

  4. Pacienti s následujícími srdečními stavy nebo anamnézou:

     1. Pacienti se známou anamnézou anatomických pravolevých, obousměrných nebo přechodných pravolevých srdečních zkratů
     2. Pacienti s NYHA třídou III nebo vyšším srdečním selháním, nestabilním anginózním syndromem nebo aktivní bolestí na hrudi.
     3. Nekontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥200 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥110 mmHg) nebo arteriální hypotenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≤90 mmHg)
     4. Pacienti, kteří prodělali STEMI nebo NSTEMI v posledních 6 měsících
     5. QTc >500 dle Fridericiovy korekce
     6. Pacienti s anamnézou komorové arytmie, která nebyla korigována zavedením PPM nebo ICD
  5. Jakékoli současné malignity: výjimky zahrnují – karcinom bazálních buněk kůže, chronickou lymfocytární leukémii, melanom in situ, dlaždicobuněčný karcinom kůže sekundární lokalizace, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom děložního hrdla in situ, který podstoupil potenciálně kurativní terapii. Pacienti s anamnézou jiné předchozí malignity museli být léčeni s kurativním záměrem a museli zůstat bez onemocnění po dobu 2 let po diagnóze.
  6. Jakákoli nevyřešená toxicita CTCAEv5.0 Stupeň ≥2 z předchozí protinádorové terapie s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou posouzeni individuálně po konzultaci se studijním lékařem. Pacienti s nevratnou toxicitou, u které se nepředpokládá, že by byla léčbou anti-PD-1 terapií zhoršena, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se studijním lékařem.
  7. Jakékoli subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denně v ekvivalentu prednizonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 28 dnů od podání studijního léku, nebo s předchozí anamnézou alogenní transplantace orgánu.
  8. Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím chorobu modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní náhradní terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
  9. Pacienti nesmí dostávat žádné další experimentální látky; nesměli se účastnit studie experimentální látky ani používat experimentální zařízení do 4 týdnů od první dávky Pembrolizumabu plus Definity.
  10. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou léku v rámci studie.
  11. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale neomezující se na, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické kongestivní srdeční selhání, nekontrolovanou hypertenzi, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků, podstatně zvyšovaly riziko vzniku nežádoucích účinků nebo ohrožovaly schopnost pacienta poskytnout písemný informovaný souhlas.
  12. Pacienti nesmějí být těhotné nebo kojící.
  13. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické hodnocení zahrnující klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a radiologické nálezy a testování na TB v souladu s místní praxí), hepatitidy B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitidy C nebo lidského imunodeficienčního viru (pozitivní protilátky HIV 1/2). Pacienti s minulou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti jádru hepatitidy B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátku proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCVRNA.
  14. Jakékoli neléčené metastázy do mozku, které mohou být považovány za aktivní.
  15. Anamnéza pneumonitidy v posledních 5 letech.