异体CD19/BCMA CAR-T治疗B细胞相关自身免疫性疾病

纳入标准：

• 通用纳入标准：
• 1.主要器官功能必须符合以下标准（允许存在与自身免疫性疾病活动相关的异常）：
• 1)骨髓功能：a. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.0 × 10⁹/L；b. 血红蛋白≥ 60 g/L；c. 血小板计数≥ 30 × 10⁹/L。
• 2)肝功能：ALT ≤ 3 × ULN（除非升高归因于炎症性肌病）；AST ≤ 3 × ULN（除非升高归因于炎症性肌病）；总胆红素≤ 2.0 × ULN（允许≤ 3.0 × ULN用于吉尔伯特综合征）。
• 3)肾功能：eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m²。（若研究者判断潜在益处大于风险，且参与者或监护人提供完全知情同意，则eGFR < 30 mL/min/1.73 m²和/或接受肾脏替代治疗的参与者可能符合资格。）
• 4)心功能：超声心动图显示无显著结构性异常且左心室射血分数（LVEF）≥ 55%。
• 5)肺功能：无严重肺部疾病，且SpO₂ ≥ 92%。
• 2.有生育潜力的女性必须在研究治疗期间及治疗结束后至少12个月内使用医学上可接受的避孕方法或禁欲。
• 3.知情同意：参与者（若为未成年人则包括监护人）必须提供书面知情同意，表明理解研究目的和程序并愿意参与。
• 疾病特异性纳入标准
• 系统性红斑狼疮（SLE）：
• 1.年龄≥ 5岁。
• 2.符合2012年SLICC或2019年EULAR/ACR的SLE分类标准。
• 3.必须满足至少以下一项充分治疗条件：
• 1)尽管使用糖皮质激素（≥1 mg/kg/天泼尼松或其他糖皮质激素等效剂量）联合至少两种免疫抑制剂或生物制剂充分治疗至少3个月，疾病活动持续存在，或受累器官功能未能改善；或常规治疗6个月后无法将糖皮质激素剂量减至≤5 mg/天；
• 2)常规治疗期间出现无法耐受的药物毒性，或有禁忌症无法进行标准治疗，或经历多次治疗失败的患者——在研究者及患者或法定监护人完全知情同意后可考虑入组；
• 3)SLEDAI-2K标准：SLEDAI-2K评分≥8；或SLEDAI-2K评分≥6且至少有一个BILAG-2004 A类或两个B类器官系统受累（或两者兼有）。
• 4.筛选前1个月内未发生巨噬细胞活化综合征。
• 5.筛选前60天内出现需要干预的中枢神经系统狼疮症状，包括癫痫、精神病、脑血管事件等。
• 多药耐药性激素抵抗性肾病综合征（MDR-SRNS）
• 1.年龄≥3岁，性别不限。
• 2.根据2021年肾脏疾病：改善全球预后#KDIGO#指南诊断为SRNS；
• 3.必须满足至少以下一项充分治疗条件：
• a)使用两种不同作用机制的标准剂量激素替代药物治疗12个月后未达到完全缓解，或缓解后疾病活动复发（其中至少一种药物为钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢素或他克莫司，其他替代药物包括霉酚酸酯、环磷酰胺、泰它西普或利妥昔单抗）。
• b)若使用一种钙调神经磷酸酶抑制剂充分治疗3至6个月后未达到缓解，研究者判断益处大于风险且患者或监护人完全知情同意，患者可考虑纳入。
• c)无法耐受常规治疗的患者，若研究者判断潜在益处大于风险且参与者（若为未成年人则包括监护人）提供完全知情同意，可能符合资格。
• d)患有其他疾病（如系统性红斑狼疮）需要长期全身使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的患者，在研究者确定益处大于风险且患者或监护人完全知情同意后，可考虑纳入。
• 4.进行肾活检且病理类型确定为微小病变肾病（MCD）或局灶节段性肾小球硬化（FSGS）；
• IgA肾病
• 1.年龄：≥ 5岁，性别不限；
• 2.经肾活检病理证实的IgA肾病；
• 3.使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗至少3个月，且满足至少以下一项要求：
• a)联合或序贯使用类固醇及至少一种免疫抑制剂或生物制剂治疗≥ 3个月；且24小时尿蛋白定量≥500mg或UPCR≥0.5mg/mg；
• b)3个月内eGFR下降>50%；
• c)无法耐受常规治疗且研究者确定益处大于风险并已获得患者或监护人完全知情同意的患者可考虑纳入；
• 4.排除其他继发性原因；排除血压未控制的患者。
• 系统性硬化症：
• 1.年龄：≥ 5岁，性别不限；
• 2.符合2013年ACR分类标准的硬皮病。
• 3.硬皮病相关抗体阳性。
• 4.改良Rodnan皮肤评分（mRSS）≥ 15（总分51）。
• 5.必须满足至少以下一项充分治疗条件：
• a)使用糖皮质激素（≥0.5 mg/kg/天）加至少一种免疫调节剂（包括抗疟药、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素或生物制剂如利妥昔单抗、贝利尤单抗、沙利度胺）治疗超过3个月无明显改善。
• b)符合快速进展性疾病标准且对标准治疗无反应；若研究者确定潜在益处大于风险并获得知情同意，参与者可入组。
• c)无法耐受常规治疗的患者，若研究者确定潜在益处大于风险并获得知情同意，可能符合资格。
• 6.存在严重肺动脉高压（PAH），定义为平均肺动脉压>45 mmHg，或其他主要器官严重受累将被排除。
• 难治性/复发性ANCA相关性血管炎：
• 1.年龄：≥ 5岁，性别不限；
• 2.根据2007年欧洲药品管理局（EMA）算法或2022年ACR/EULAR分类标准符合ANCA相关性血管炎诊断标准，包括显微镜下多血管炎（MPA）和肉芽肿性多血管炎（GPA）。
• 3.难治性AAV定义为：标准诱导治疗（包括糖皮质激素联合利妥昔单抗[RTX]或环磷酰胺[CYC]）≥3个月后，伯明翰血管炎活动评分（BVAS）减少小于50%，持续评分≥ 3，或出现新器官受累；或在维持治疗期间或达到缓解（BVAS = 0）后停药后疾病恶化，需要重新开始诱导治疗；
• 4.或符合严重血管炎标准，对标准治疗反应不足，若研究者确定潜在益处大于风险且患者或法定监护人提供完全知情同意，可考虑入组。
• 5.符合以下标准的活动性血管炎证据：年龄<18岁的参与者：儿科血管炎活动评分（PVAS）≥10（总分63）；年龄≥18岁的参与者：伯明翰血管炎活动评分（BVAS）≥10（总分63）；表明活动性血管炎。
• 6.排除标准：存在需要超过一周呼吸机支持的肺泡出血。

排除标准：

• 1.已知对试验期间任何药物（环磷酰胺、托珠单抗）有严重过敏反应、超敏反应、禁忌症的受试者，或有严重过敏反应史的受试者。
• 2.患有III级或IV级心力衰竭（NYHA分级）的受试者。
• 3.筛选前6个月内有先天性心脏病史或急性心肌梗死史；或严重心律失常（包括多源性频发室上性心动过速、室性心动过速等）；或合并中至大量心包积液、严重心肌炎等；或生命体征不稳定需要使用升压药物的患者。
• 4.无法控制的感染，或筛选时需要全身治疗的活动性感染。
• 5.筛选时有活动性肺结核。
• 6.乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且外周血乙型肝炎病毒（HBV）DNA滴度大于正常参考值范围；或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且外周血丙型肝炎病毒（HCV）RNA滴度大于正常参考值范围；或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；或梅毒检测阳性；或巨细胞病毒（CMV）DNA检测阳性。
• 7.筛选前有严重疱疹感染史，如疱疹性脑炎、眼疱疹或播散性疱疹；筛选前12周内有疱疹或水痘-带状疱疹病毒感染迹象（尤其是水痘、带状疱疹）。
• 8.患者有活动性中枢神经系统疾病。
• 9.筛选前患有肿瘤等恶性疾病的患者。
• 10.继发性或先天性免疫缺陷。
• 11.除狼疮外，有任何心脏、内分泌、血液、肝脏、免疫、代谢、泌尿、肺部、神经、皮肤、精神、肾脏疾病或其他可能妨碍使用QT-019B的主要医学状况史。
• 12.筛选前3个月内接受过实体器官移植或造血干细胞移植；筛选前2周内存在2级或以上的急性移植物抗宿主病（GVHD）。
• 13.筛选前4周内接种过活疫苗。
• 14.血液妊娠试验阳性。
• 15.入组前3个月内参加过其他临床试验并接受过任何干预的患者。
• 16.研究者判断具有临床意义且妨碍受试者参与研究的任何异常实验室检查结果。超出范围但无临床意义的实验室检查值不作为排除标准。
• 17.研究者判断可能增加受试者风险或干扰临床试验结果的任何情况。