Allogen CD19/BCMA CAR-T för B-cellsrelaterad autoimmun sjukdom

Inklusionskriterier:

• Gemensamma inklusionskriterier:
• 1. Huvudorganfunktion måste uppfylla följande kriterier (undantag tillåtna för avvikelser relaterade till autoimmun sjukdomsaktivitet):
• 1) Benmärgsfunktion: a. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hemoglobin ≥ 60 g/L; c. Trombocytantal ≥ 30 × 10⁹/L.
• 2) Leverfunktion: ALT ≤ 3 × ULN (förutom när förhöjningen tillskrivs inflammatorisk myopati); AST ≤ 3 × ULN (förutom när förhöjningen tillskrivs inflammatorisk myopati); Totalt bilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN tillåtet vid Gilberts syndrom).
• 3) Njursfunktion: eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Deltagare med eGFR < 30 mL/min/1,73 m² och/eller de som får njurfunktionsersättning kan anses vara berättigade om, enligt utredarens bedömning, den potentiella fördelen överstiger risken och deltagaren eller vårdnadshavaren ger fullständigt informerat samtycke.)
• 4) Hjärtfunktion: Echokardiografi visar inga signifikanta strukturella avvikelser och vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 55%.
• 5) Lungfunktion: Ingen allvarlig lungsjukdom, och SpO₂ ≥ 92%.
• 2. Kvinnor i fertil ålder måste använda medicinskt acceptabel preventivmedel eller praktisera celibat under studiebehandlingsperioden och i minst 12 månader efter avslutad studiebehandling.
• 3. Informerat samtycke: Deltagaren (och vårdnadshavare om deltagaren är minderårig) måste lämna skriftligt informerat samtycke, vilket indikerar förståelse för studiens syfte och procedurer samt villighet att delta.
• Sjukdomsspecifika inklusionskriterier
• SLE:
• 1. Ålder ≥ 5 år.
• 2. Uppfyller 2012 SLICC eller 2019 EULAR/ACR klassificeringskriterier för SLE.
• 3. Måste uppfylla minst ett av följande adekvata behandlingsvillkor:
• 1) Aktiv sjukdom kvarstår trots adekvat behandling med glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag prednison eller ekvivalent dos av andra kortikosteroider) i kombination med minst två immunosuppressiva eller biologiska läkemedel i minst 3 månader, eller drabbad organfunktion har inte förbättrats; eller oförmåga att minska glukokortikoiddos till ≤5 mg/dag efter 6 månaders konventionell behandling;
• 2) Patienter som har utvecklat ointolerabel läkemedelstoxicitet under konventionell terapi, eller har kontraindikationer som utesluter standardbehandling, eller har upplevt flera behandlingsmisslyckanden - kan övervägas för inkludering efter fullständigt informerat samtycke från utredaren och patienten eller laglig vårdnadshavare;
• 3) SLEDAI-2K-kriterier: SLEDAI-2K-poäng ≥8; eller SLEDAI-2K-poäng ≥6 kombinerat med minst ett BILAG-2004 kategori A eller två kategori B organsystemengagemang (eller båda).
• 4. Ingen förekomst av makrofagaktiveringssyndrom inom 1 månad före screening.
• 5. Förekomst av CNS-lupussymtom som kräver intervention inom 60 dagar före screening, inklusive kramper, psykos, cerebrovaskulära händelser etc.
• MDR-SRNS
• 1. Ålder ≥3 år, kön obegränsat.
• 2. Diagnostiserad med SRNS enligt 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# riktlinjer;
• 3. Måste uppfylla minst ett av följande adekvata behandlingsvillkor:
• a) har inte uppnått komplett respons efter 12 månaders behandling med två standarddoser av hormonersättningsläkemedel med olika verkningsmekanismer eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission (minst ett av de två läkemedlen är en kalcineurinhämmare som cyklosporin eller takrolimus, andra ersättningsläkemedel inkluderar mykofenolat mofetil, cyklofosfamid, Taitacept eller rituximab).
• b) om ingen remission har uppnåtts efter 3 till 6 månaders adekvat behandling med en kalcineurinhämmare. Utredaren bedömer att fördelarna överstiger riskerna och patienten eller vårdnadshavaren har fullständigt informerat samtycke, patienten kan övervägas för inkludering.
• c) Patienter som inte tolererar konventionell terapi kan vara berättigade om, enligt utredarens bedömning, den potentiella fördelen överstiger risken och deltagaren (eller vårdnadshavare om minderårig) ger fullständigt informerat samtycke.
• d) Patienter med andra sjukdomar, såsom systemisk lupus erythematosus, som kräver långvarig systemisk behandling med glukokortikoider eller immunosuppressiva läkemedel, kan övervägas för inkludering efter att utredaren fastställt att fördelarna överstiger riskerna, och patienten eller vårdnadshavaren har fullständigt informerat samtycke.
• 4. Njurbiopsi utfördes och den patologiska typen fastställdes vara minimal lesions nefropati (MCD) eller fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS);
• IgA-nefropati
• 1. Ålder: ≥ 5 år, kön obegränsat;
• 2. IgA-nefropati patologiskt bekräftad genom njurbiopsi;
• 3. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) behandlad i minst 3 månader och uppfyller minst ett av följande krav:
• a) Kombinations- eller sekventiell behandling med steroider och minst ett immunosuppressivt eller biologiskt läkemedel i ≥ 3 månader; och 24-timmars urinproteinmängd ≥500mg eller UPCR≥0,5mg/mg;
• b) >50% minskning av eGFR inom 3 månader;
• c) Patienter som inte tolererar konventionell behandling och för vilka utredaren bedömer att fördelarna överstiger riskerna och som har erhållit fullständigt informerat samtycke från patienten eller vårdnadshavaren kan övervägas för inkludering;
• 4. Uteslut försökspersoner med andra sekundära orsaker; uteslut patienter med okontrollerat blodtryck.
• Systemisk skleros:
• 1. Ålder: ≥ 5 år, kön obegränsat;
• 2. Sklerodermi som uppfyller 2013 ACR klassificeringskriterier
• 3. Positiva sklerodermirelaterade antikroppar.
• 4. Modifierad Rodnan hudpoäng (mRSS) ≥ 15 (totalt antal poäng 51).
• 5. Måste uppfylla minst ett av följande adekvata behandlingsvillkor:
• a) Behandlad med glukokortikoider (≥0,5 mg/kg/dag) plus minst ett immunmodulerande läkemedel (inklusive antimalariamedel, cyklofosfamid, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, eller biologiska läkemedel som rituximab, belimumab, thalidomid) i mer än 3 månader utan signifikant förbättring.
• b) Uppfyller kriterier för snabbt progressiv sjukdom och är oresponsiv på standardterapi; deltagare kan inkluderas om utredaren bedömer att potentiell fördel överstiger risk och informerat samtycke erhålls.
• c) Patienter som inte tolererar konventionell terapi kan vara berättigade om utredaren bedömer att potentiell fördel överstiger risk och informerat samtycke erhålls.
• 6. Närvaro av allvarlig pulmonell arteriell hypertension (PAH), definierad som ett medeltryck i lungartären >45 mmHg, eller annat allvarligt engagemang av huvudorgan kommer att uteslutas.
• Refraktär/Återfallande ANCA-associerad vaskulit:
• 1. Ålder: ≥ 5 år, kön obegränsat;
• 2. Uppfyller diagnostiska kriterier för ANCA-associerad vaskulit enligt 2007 European Medicines Agency (EMA) algoritm eller 2022 ACR/EULAR klassificeringskriterier, inkluderande mikroskopisk polyangiit (MPA) och granulomatos med polyangiit (GPA).
• 3. Refraktär AAV definieras som: en minskning i Birmingham Vaskulit Aktivitetspoäng (BVAS) på mindre än 50%, en ihållande poäng på ≥ 3, eller förekomst av nytt organengagemang efter ≥3 månaders standardinduktionsterapi (inklusive glukokortikoider i kombination med Rituximab [RTX] eller Cyklofosfamid [CYC]); eller en försämring av sjukdomen under underhållsterapi eller efter behandlingsavbrott efter uppnådd remission (BVAS = 0), vilket kräver återupptagande av induktionsterapi;
• 4. Eller uppfyller kriterier för allvarlig vaskulit, med otillräckligt svar på standardvårdsterapi, och kan övervägas för inkludering om utredaren bedömer att de potentiella fördelarna överstiger riskerna och patienten eller laglig vårdnadshavare ger fullständigt informerat samtycke.
• 5. Bevis på aktiv vaskulit som uppfyller följande kriterier: För deltagare <18 år: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (totalt antal poäng 63); För deltagare ≥18 år: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (totalt antal poäng 63); indikerar aktiv vaskulit.
• 6. Uteslutningskriterium: Närvaro av alveolär blödning som kräver ventilatorstöd i mer än en vecka.

Exklusionskriterier:

• 1. Försökspersoner med kända allvarliga allergiska reaktioner, överkänslighet, kontraindikation mot några läkemedel under försöket (cyklofosfamid, tocilizumab), eller försökspersoner med en historia av allvarliga allergiska reaktioner.
• 2. Försökspersoner med grad III eller IV hjärtsvikt (NYHA klassificering).
• 3. Har en historia av medfödd hjärtsjukdom eller akut hjärtinfarkt inom 6 månader före screening; Eller allvarliga arytmier (inklusive flerkällig frekvent supraventrikulär takykardi, ventrikulär takykardi etc.); Eller kombinerad med måttlig till massiv perikardial effusion, allvarlig myokardit etc; Eller patienter med instabila vitala tecken som behöver hypertensiva läkemedel.
• 4. Okontrollerbar infektion, eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling vid screening.
• 5. Hade aktiv lungsjukdom vid screening.
• 6. Hepatitis B ytantigen (HBsAg) eller hepatitis B kärnantikropp (HBcAb) positiv och perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA titer större än det normala referensvärdeområdet; Eller hepatitis C virus (HCV) antikropp positiv och perifert blod hepatitis C virus (HCV) RNA titer större än det normala referensvärdeområdet; Eller positiv för humant immunbristvirus (HIV) antikroppar; Eller syfilistest positiv; Eller cytomegalovirus (CMV) DNA test positiv.
• 7. Historia av allvarlig herpesinfektion före screening, såsom herpesencefalit, okulär herpes, eller disseminerad herpes; Tecken på herpes eller varicella-zostervirusinfektion (särskilt vattkoppor, bältros) inom 12 veckor före screening.
• 8. Patienter hade aktiv centralnervsjukdom.
• 9. Patienter med maligna sjukdomar såsom tumörer före screening.
• 10. Sekundär eller medfödd immunbrist.
• 11. Historia av någon hjärt-, endokrin, hematologisk, leversjukdom, immunologisk, metabol, urologisk, lungsjukdom, neurologisk, dermatologisk, psykiatrisk, och njursjukdom eller annan större medicinsk tillstånd som skulle förhindra administration av QT-019B, förutom lupus.
• 12. Mottog transplantation av fast organ eller hematopoetisk stamcellstransplantation inom 3 månader före screening; Akut graft-versus-host sjukdom (GVHD) av grad 2 eller högre var närvarande inom 2 veckor före screening.
• 13. Mottog levande vaccin inom 4 veckor före screening.
• 14. Testade positivt i blodgraviditetstest.
• 15. Patienter som hade deltagit i andra kliniska prövningar och mottagit någon intervention inom 3 månader före inkludering.
• 16. Några avvikande laboratorietestresultat bedömda av utredaren vara kliniskt signifikanta och förhindrar försökspersonen från att delta i studien. Laboratorietestvärden som är utanför referensintervallet och inte av klinisk betydelse kommer inte att betraktas som exklusionskriterier.
• 17. Någon situation bedömd av utredarna som kan öka risken för försökspersonerna eller störa resultatet av den kliniska prövningen.