Allogen CD19/BCMA CAR-T for B-celle-relatert autoimmun sykdom

Inklusjonskriterier:

• Felles inklusjonskriterier:
• 1. Hovedorganfunksjon må oppfylle følgende kriterier (unntak tillatt for unormale verdier relatert til autoimmun sykdomsaktivitet):
• 1) Beinmargsfunksjon: a. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hemoglobin ≥ 60 g/L; c. Trombocyttantall ≥ 30 × 10⁹/L.
• 2) Leverfunksjon: ALT ≤ 3 × ØVN (bortsett fra når forhøyning skyldes inflammatorisk myopati); AST ≤ 3 × ØVN (bortsett fra når forhøyning skyldes inflammatorisk myopati); Totalt bilirubin ≤ 2,0 × ØVN (≤ 3,0 × ØVN tillatt ved Gilbert syndrom).
• 3) Nyrefunksjon: eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m² (Deltakere med eGFR < 30 mL/min/1,73 m² og/eller de som mottar nyreerstatningsterapi kan vurderes som egnet dersom, etter forskerens skjønn, potensiell nytte oppveier risikoen og deltaker eller verge gir fullt informert samtykke).
• 4) Hjertefunksjon: Ekokardiografi viser ingen signifikante strukturelle abnormaliteter og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 55 %.
• 5) Lungfunksjon: Ingen alvorlig lungesykdom, og SpO₂ ≥ 92 %.
• 2. Kvinner i fruktbar alder må bruke medisinsk akseptabel prevensjon eller praktisere avholdenhet under studiebehandlingsperioden og i minst 12 måneder etter avsluttet studiebehandling.
• 3. Informert samtykke: Deltakeren (og verge dersom deltakeren er mindreårig) må gi skriftlig informert samtykke, som indikerer forståelse av studiens formål og prosedyrer og vilje til å delta.
• Sykdomsspesifikke inklusjonskriterier
• SLE:
• 1. Alder ≥ 5 år.
• 2. Oppfyller 2012 SLICC eller 2019 EULAR/ACR klassifiseringskriterier for SLE.
• 3. Må oppfylle minst ett av følgende tilstrekkelige behandlingsvilkår:
• 1) Aktiv sykdom vedvarer til tross for tilstrekkelig behandling med glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende dose andre kortikosteroider) i kombinasjon med minst to immunsuppressive eller biologiske midler i minst 3 måneder, eller berørt organfunksjon har ikke bedret seg; eller manglende evne til å trappe ned glukokortikoiddosen til ≤5 mg/dag etter 6 måneders konvensjonell behandling;
• 2) Pasienter som har utviklt uutholdelig legemiddel-toksistet under konvensjonell terapi, eller har kontraindikasjoner som forhindrer standardbehandling, eller har opplevd flere behandlingssvikt – kan vurderes for inkludering etter fullt informert samtykke fra forsker og pasient eller verge;
• 3) SLEDAI-2K kriterier: SLEDAI-2K score ≥8; eller SLEDAI-2K score ≥6 kombinert med minst ett BILAG-2004 kategori A eller to kategori B organsystem involveringer (eller begge).
• 4. Ingen forekomst av makrofagaktiveringssyndrom innen 1 måned før screening.
• 5. Forekomst av CNS lupus symptomer som krever intervensjon innen 60 dager før screening, inkludert anfall, psykose, cerebrovaskulære hendelser, etc.
• MDR-SRNS
• 1. Alder ≥3 år, kjønnsbegrensning ingen.
• 2. Diagnostisert med SRNS i henhold til 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# retningslinjer;
• 3. Må oppfylle minst ett av følgende tilstrekkelige behandlingsvilkår:
• a) har ikke oppnådd fullstendig respons etter 12 måneders behandling med to standarddoser av hormonerstatningsmidler med forskjellig virkningsmekanisme eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon (minst ett av de to midlene er en kalsineurinhemmer som syklosporin eller takrolimus, andre erstatningsmidler inkluderer Mycophenolate Mofetil, syklofosfamid, Taitacept eller rituximab).
• b) dersom ingen remisjon er oppnådd etter 3 til 6 måneders tilstrekkelig behandling med en kalsineurinhemmer. Forskeren vurderer at nytten oppveier risikoen og pasienten eller verge har gitt fullt informert samtykke, kan pasienten vurderes for inkludering.
• c) Pasienter som ikke tåler konvensjonell terapi kan være kvalifisert dersom, etter forskerens skjønn, potensiell nytte oppveier risikoen og deltaker (eller verge dersom mindreårig) gir fullt informert samtykke.
• d) Pasienter med andre sykdommer, som systemisk lupus erythematosus, som krever langvarig systemisk behandling med glukokortikoider eller immunsuppressiva, kan vurderes for inkludering etter at forskeren fastslår at nytten oppveier risikoen, og pasienten eller verge har gitt fullt informert samtykke.
• 4. Nyrebopsi ble utført og patologisk type ble bestemt til minimal lesions nefropati (MCD) eller fokal segmental glomerulosklerose (FSGS);
• IgA-nefropati
• 1. Alder: ≥ 5 år, kjønnsbegrensning ingen;
• 2. IgA-nefropati patologisk bekreftet ved nyrebopsi;
• 3. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI) eller angiotensin reseptor blokker (ARB) behandlet i minst 3 måneder og oppfyller minst ett av følgende krav:
• a) Kombinasjons- eller sekvensiell behandling med steroider og minst ett immunsuppressivt eller biologisk middel i ≥ 3 måneder; og 24-timers urinprotein kvantifisering ≥500mg eller UPCR≥0,5mg/mg;
• b) >50 % nedgang i eGFR innen 3 måneder;
• c) Pasienter som ikke tåler konvensjonell behandling og hvor forskeren fastslår at nytten oppveier risikoen og som har innhentet fullt informert samtykke fra pasient eller verge kan vurderes for inkludering;
• 4. Ekskluder deltakere med andre sekundære årsaker; ekskluder pasienter med ukontrollert blodtrykk.
• Systemisk sklerose:
• 1. Alder: ≥ 5 år, kjønnsbegrensning ingen;
• 2. Skleroderm som oppfyller 2013 ACR klassifiseringskriterier
• 3. Positiv skleroderm-relaterte antistoffer.
• 4. Modifisert Rodnan Hudscore (mRSS) ≥ 15 (totalscore 51).
• 5. Må oppfylle minst ett av følgende tilstrekkelige behandlingsvilkår:
• a) Behandlet med glukokortikoider (≥0,5 mg/kg/dag) pluss minst ett immunmodulerende middel (inkludert antimalariamidler, syklofosfamid, azatioprin, mycophenolate mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, eller biologiske midler som rituximab, belimumab, thalidomid) i mer enn 3 måneder uten signifikant forbedring.
• b) Oppfyller kriterier for raskt progressiv sykdom og er uresponsiv på standardterapi; deltaker kan inkluderes dersom forskeren fastslår at potensiell nytte oppveier risiko og informert samtykke er innhentet.
• c) Pasienter som ikke tåler konvensjonell terapi kan være kvalifisert dersom forskeren fastslår at potensiell nytte oppveier risiko og informert samtykke er innhentet.
• 6. Tilstedeværelse av alvorlig pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), definert som et gjennomsnittlig pulmonalt arterielt trykk >45 mmHg, eller annen alvorlig involvering av hovedorganer vil ekskluderes.
• Refraktær/Tilbakefallende ANCA-assosiert vaskulitt:
• 1. Alder: ≥ 5 år, kjønnsbegrensning ingen;
• 2. Oppfyller diagnostiske kriterier for ANCA-assosiert vaskulitt i henhold til 2007 European Medicines Agency (EMA) algoritme eller 2022 ACR/EULAR klassifiseringskriterier, inkludert mikroskopisk polyangiitt (MPA) og granulomatose med polyangiitt (GPA).
• 3. Refraktær AAV er definert som: en reduksjon i Birmingham Vaskulitt Aktivitetsscore (BVAS) på mindre enn 50 %, en vedvarende score på ≥ 3, eller forekomst av ny organinvolvering etter ≥3 måneder med standard induksjonsterapi (inkludert glukokortikoider i kombinasjon med Rituximab [RTX] eller Syklofosfamid [CYC]); eller forverring av sykdommen under vedlikeholdsterapi eller etter behandlingsstans etter oppnådd remisjon (BVAS = 0), som nødvendiggjør gjenoppstart av induksjonsterapi;
• 4. Eller oppfyller kriterier for alvorlig vaskulitt, med utilstrekkelig respons på standardbehandling, og kan vurderes for inkludering dersom forskeren fastslår at potensielle fordeler oppveier risikoene og pasienten eller verge gir fullt informert samtykke.
• 5. Bevis på aktiv vaskulitt som oppfyller følgende kriterier: For deltakere <18 år: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (totalscore 63); For deltakere ≥18 år: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (totalscore 63); indikerer aktiv vaskulitt.
• 6. Eksklusjonskriterium: Tilstedeværelse av alveolær blødning som krever ventilasjonsstøtte i mer enn én uke.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Deltakere med kjent alvorlige allergiske reaksjoner, overfølsomhet, kontraindikasjon mot noen legemidler under forsøket (syklofosfamid, tocilizumab), eller deltakere med historie for alvorlige allergiske reaksjoner.
• 2. Deltakere med grad III eller IV hjertesvikt (NYHA klassifisering).
• 3. Har historie for medfødt hjertesykdom eller akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening; Eller alvorlige arytmier (inkludert flerkilde hyppig supraventrikulær takykardi, ventrikkeltakykardi, etc.); Eller kombinert med moderat til massiv perikardial effusjon, alvorlig myokarditt, etc; Eller pasienter med ustabile vitale tegn som trenger hypertensiva.
• 4. Ukontrollerbar infeksjon, eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling ved screening.
• 5. Hadde aktiv lungetuberkulose ved screening.
• 6. Hepatitis B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitis B kjerneantistoff (HBcAb) positiv og perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA titer større enn normal referanseverdiområde; Eller hepatitis C virus (HCV) antistoff positiv og perifert blod hepatitis C virus (HCV) RNA titer større enn normal referanseverdiområde; Eller positiv for human immunsvikt virus (HIV) antistoffer; Eller syfilistest positiv; Eller cytomegalovirus (CMV) DNA test positiv.
• 7. Historie for alvorlig herpesinfeksjon før screening, som herpes encefalitt, okulær herpes, eller disseminert herpes; Tegn på herpes eller varicella-zoster virusinfeksjon (spesielt vannkopper, helvetesild) innen 12 uker før screening.
• 8. Pasienter hadde aktiv sentralnervesystem sykdom.
• 9. Pasienter med ondartede sykdommer som kreft før screening.
• 10. Sekundær eller medfødt immunsvikt.
• 11. Historie for hjerte-, endokrine, hematologiske, levers-, immunologiske, metabolske, urinveiers, lunges-, nevrologiske, dermatologiske, psykiatriske, og nyresykdommer eller andre større medisinske tilstander som ville forhindre administrering av QT-019B, unntatt lupus.
• 12. Mottok fast organ transplantasjon eller hematopoietisk stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før screening; Akutt graft-versus-host sykdom (GVHD) av grad 2 eller høyere var tilstede innen 2 uker før screening.
• 13. Mottok levende vaksine innen 4 uker før screening.
• 14. Testet positiv på blodgraviditetstest.
• 15. Pasienter som hadde deltatt i andre kliniske forsøk og mottatt enhver intervensjon innen 3 måneder før inkludering.
• 16. Noen unormale laboratorietestresultater som av forskeren anses som klinisk signifikante og forhindrer deltaker fra å delta i studien. Laboratorietestverdier utenfor rekkevidde og uten klinisk signifikans vil ikke betraktes som eksklusjonskriterier.
• 17. Enhver situasjon som av forskerne anses kan øke risikoen for deltakerne eller forstyrre det kliniske forsøkets utfall.