Allogene CD19/BCMA CAR-T voor B-cel-gerelateerde auto-immuunziekte

Inclusiecriteria:

• Algemene inclusiecriteria:
• 1. De belangrijkste orgaanfuncties moeten voldoen aan de volgende criteria (uitzonderingen toegestaan voor afwijkingen gerelateerd aan auto-immuunziekteactiviteit):
• 1) Beenmergfunctie: a. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hemoglobine ≥ 60 g/L; c. Bloedplaatjestelling ≥ 30 × 10⁹/L.
• 2) Leverfunctie: ALT ≤ 3 × ULN (behalve wanneer verhoging toe te schrijven is aan inflammatoire myopathie); AST ≤ 3 × ULN (behalve wanneer verhoging toe te schrijven is aan inflammatoire myopathie); Totaal bilirubine ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN toegestaan voor syndroom van Gilbert).
• 3) Nierfunctie: eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Deelnemers met eGFR < 30 mL/min/1,73 m² en/of degenen die nierfunctievervangende therapie ondergaan, kunnen in aanmerking komen als, naar het oordeel van de onderzoeker, het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en de deelnemer of voogd volledig geïnformeerde toestemming geeft.)
• 4) Hartfunctie: Echocardiografie toont geen significante structurele afwijkingen en linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 55%.
• 5) Longfunctie: Geen ernstige longziekte, en SpO₂ ≥ 92%.
• 2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten medisch aanvaardbare anticonceptie gebruiken of zich onthouden van seksuele activiteit tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 12 maanden na afloop van de studiebehandeling.
• 3. Geïnformeerde toestemming: De deelnemer (en voogd als de deelnemer een minderjarige is) moet schriftelijke geïnformeerde toestemming verlenen, wat aangeeft dat zij het doel en de procedures van de studie begrijpen en bereid zijn deel te nemen.
• Ziekte-specifieke inclusiecriteria
• SLE:
• 1. Leeftijd ≥ 5 jaar.
• 2. Voldoet aan de 2012 SLICC of 2019 EULAR/ACR classificatiecriteria voor SLE.
• 3. Moet voldoen aan ten minste één van de volgende adequate behandelingsvoorwaarden:
• 1) Actieve ziekte blijft bestaan ondanks adequate behandeling met glucocorticosteroïden (≥1 mg/kg/dag prednison of equivalente dosis andere corticosteroïden) in combinatie met ten minste twee immunosuppressiva of biologische middelen gedurende ten minste 3 maanden, of aangedane orgaanfunctie is niet verbeterd; of onvermogen om de glucocorticosteroïd dosering te verlagen tot ≤5 mg/dag na 6 maanden conventionele behandeling;
• 2) Patiënten die tijdens conventionele therapie onverdraaglijke geneesmiddeltoxiciteit hebben ontwikkeld, of contra-indicaties hebben die standaardbehandeling uitsluiten, of meerdere behandelingsfalen hebben ervaren - kunnen in aanmerking komen voor insluiting na volledige geïnformeerde toestemming door de onderzoeker en de patiënt of wettelijke voogd;
• 3) SLEDAI-2K Criteria: SLEDAI-2K score ≥8; of SLEDAI-2K score ≥6 gecombineerd met ten minste één BILAG-2004 Categorie A of twee Categorie B orgaansysteembetrokkenheden (of beide).
• 4. Geen optreden van macrofaag activatie syndroom binnen 1 maand voorafgaand aan screening.
• 5. Optreden van CNS lupus symptomen die interventie vereisen binnen 60 dagen voorafgaand aan screening, inclusief aanvallen, psychose, cerebrovasculaire gebeurtenissen, enz.
• MDR-SRNS
• 1. Leeftijd ≥3 jaar, geslacht onbeperkt.
• 2. Gediagnosticeerd met SRNS volgens de 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# Richtlijnen;
• 3. Moet voldoen aan ten minste één van de volgende adequate behandelingsvoorwaarden:
• a) geen volledig respons bereikt na 12 maanden behandeling met twee standaarddoseringen hormoonvervangende geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen of recidief van ziekteactiviteit na remissie (ten minste één van de twee geneesmiddelen is een calcineurineremmer zoals ciclosporine of tacrolimus, andere vervangende geneesmiddelen omvatten mycophenolaat mofetil, cyclofosfamide, Taitacept of rituximab).
• b) als geen remissie is bereikt na 3 tot 6 maanden adequate behandeling met één calcineurineremmer. De onderzoeker beoordeelt dat de voordelen opwegen tegen de risico's en de patiënt of voogd volledig geïnformeerde toestemming heeft gegeven, de patiënt kan in aanmerking komen voor insluiting.
• c) Patiënten die conventionele therapie niet kunnen verdragen, kunnen in aanmerking komen als, naar het oordeel van de onderzoeker, het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en de deelnemer (of voogd indien minderjarig) volledig geïnformeerde toestemming geeft.
• d) Patiënten met andere ziekten, zoals systemische lupus erythematosus, die langdurige systemische behandeling met glucocorticosteroïden of immunosuppressiva vereisen, kunnen in aanmerking komen voor insluiting nadat de onderzoeker heeft vastgesteld dat de voordelen opwegen tegen de risico's, en de patiënt of voogd volledig geïnformeerde toestemming heeft gegeven.
• 4. Nierbiopsie is uitgevoerd en het pathologische type is bepaald als minimale laesie nefropathie (MCD) of focale segmentale glomerulosclerose (FSGS);
• IgA-nefropathie
• 1. Leeftijd: ≥ 5 jaar, geslacht onbeperkt;
• 2. IgA-nefropathie pathologisch bevestigd door nierbiopsie;
• 3. Angiotensine-converterend enzymremmers (ACEI) of angiotensine receptorblokker (ARB) behandeld gedurende ten minste 3 maanden en voldoen aan ten minste één van de volgende vereisten:
• a) Combinatie- of sequentiële behandeling met steroïden en ten minste één immunosuppressivum of biologisch middel gedurende ≥ 3 maanden; en 24-uurs urineproteïne kwantificatie ≥500mg of UPCR≥0,5mg/mg;
• b) >50% daling in eGFR binnen 3 maanden;
• c) Patiënten die conventionele behandeling niet kunnen verdragen en voor wie de onderzoeker bepaalt dat de voordelen opwegen tegen de risico's en die volledig geïnformeerde toestemming van de patiënt of voogd hebben verkregen, kunnen in aanmerking komen voor insluiting;
• 4. Sluit proefpersonen uit met andere secundaire oorzaken; sluit patiënten uit met ongecontroleerde bloeddruk.
• Systemische sclerose:
• 1. Leeftijd: ≥ 5 jaar, geslacht onbeperkt;
• 2. Sclerodermie die voldoet aan de 2013 ACR classificatiecriteria
• 3. Positieve sclerodermie-gerelateerde antilichamen.
• 4. Gemodificeerde Rodnan Huidscore (mRSS) ≥ 15 (totaalscore 51).
• 5. Moet voldoen aan ten minste één van de volgende adequate behandelingsvoorwaarden:
• a) Behandeld met glucocorticosteroïden (≥0,5 mg/kg/dag) plus ten minste één immunomodulerend middel (inclusief antimalariamiddelen, cyclofosfamide, azathioprine, mycophenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, of biologische middelen zoals rituximab, belimumab, thalidomide) gedurende meer dan 3 maanden zonder significante verbetering.
• b) Voldoet aan criteria voor snel progressieve ziekte en reageert niet op standaardtherapie; deelnemer kan worden ingesloten als de onderzoeker bepaalt dat het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en geïnformeerde toestemming is verkregen.
• c) Patiënten die conventionele therapie niet kunnen verdragen, kunnen in aanmerking komen als de onderzoeker bepaalt dat het potentiële voordeel opweegt tegen het risico en geïnformeerde toestemming is verkregen.
• 6. Aanwezigheid van ernstige pulmonale arteriële hypertensie (PAH), gedefinieerd als een gemiddelde pulmonale arteriële druk >45 mmHg, of andere ernstige betrokkenheid van belangrijke organen zal worden uitgesloten.
• Refractaire/Recidiverende ANCA-geassocieerde vasculitis:
• 1. Leeftijd: ≥ 5 jaar, geslacht onbeperkt;
• 2. Voldoet aan de diagnostische criteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis volgens het 2007 European Medicines Agency (EMA) algoritme of de 2022 ACR/EULAR classificatiecriteria, inclusief microscopische polyangiitis (MPA) en granulomatose met polyangiitis (GPA).
• 3. Refractaire AAV is gedefinieerd als: een vermindering in de Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) van minder dan 50%, een aanhoudende score van ≥ 3, of het optreden van nieuwe orgaanbetrokkenheid na ≥3 maanden standaard inductietherapie (inclusief glucocorticosteroïden in combinatie met Rituximab [RTX] of Cyclofosfamide [CYC]); of een verslechtering van de ziekte tijdens onderhoudstherapie of na stopzetting van behandeling na het bereiken van remissie (BVAS = 0), wat hernieuwde start van inductietherapie noodzakelijk maakt;
• 4. Of voldoet aan de criteria voor ernstige vasculitis, met onvoldoende respons op standaardzorgtherapie, en kan in aanmerking komen voor insluiting als de onderzoeker bepaalt dat de potentiële voordelen opwegen tegen de risico's en de patiënt of wettelijke voogd volledig geïnformeerde toestemming geeft.
• 5. Bewijs van actieve vasculitis die voldoet aan de volgende criteria: Voor deelnemers <18 jaar: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (totaalscore 63); Voor deelnemers ≥18 jaar: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (totaalscore 63); wat actieve vasculitis aangeeft.
• 6. Uitsluitingscriterium: Aanwezigheid van alveolaire bloeding die beademingsondersteuning vereist gedurende meer dan één week.

Exclusiecriteria:

• 1. Proefpersonen met bekende ernstige allergische reacties, overgevoeligheid, contra-indicatie voor enige medicatie tijdens de studie (cyclofosfamide, tocilizumab), of proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties.
• 2. Proefpersonen met graad III of IV hartfalen (NYHA classificatie).
• 3. Hebben een voorgeschiedenis van aangeboren hartziekte of acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan screening; Of ernstige aritmieën (inclusief multifocale frequente supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, enz.); Of gecombineerd met matige tot massale pericardiale effusie, ernstige myocarditis, enz; Of patiënten met onstabiele vitale functies die hypertensieve geneesmiddelen nodig hebben.
• 4. Onbeheersbare infectie, of actieve infectie die systemische behandeling vereist bij screening.
• 5. Had actieve longtuberculose bij screening.
• 6. Hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis B kern-antilichaam (HBcAb) positief en perifeer bloed hepatitis B virus (HBV) DNA titer groter dan het normale referentiewaardenbereik; Of hepatitis C virus (HCV) antilichaam positief en perifeer bloed hepatitis C virus (HCV) RNA titer groter dan het normale referentiewaardenbereik; Of positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichamen; Of syfilis test positief; Of cytomegalovirus (CMV) DNA test positief.
• 7. Voorgeschiedenis van ernstige herpesinfectie voorafgaand aan screening, zoals herpetische encefalitis, oculaire herpes, of gedissemineerde herpes; Tekenen van herpes of varicella-zoster virusinfectie (vooral waterpokken, gordelroos) binnen 12 weken voorafgaand aan screening.
• 8. Patiënten hadden actieve centrale zenuwstelselziekte.
• 9. Patiënten met kwaadaardige ziekten zoals tumoren voorafgaand aan screening.
• 10. Secundaire of aangeboren immunodeficiëntie.
• 11. Voorgeschiedenis van enige cardiale, endocriene, hematologische, hepatische, immunologische, metabole, urologische, pulmonale, neurologische, dermatologische, psychiatrische en renale ziekte of andere belangrijke medische aandoening die de toediening van QT-019B zou voorkomen, behalve voor lupus.
• 12. Heeft vaste orgaantransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan binnen 3 maanden voorafgaand aan screening; Acute graft-versus-host ziekte (GVHD) van graad 2 of hoger was aanwezig binnen 2 weken voorafgaand aan screening.
• 13. Heeft levend vaccin ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan screening.
• 14. Positief getest in bloedzwangerschapstest.
• 15. Patiënten die hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken en enige interventie hebben ontvangen binnen 3 maanden voorafgaand aan insluiting.
• 16. Enige abnormale laboratoriumtestresultaten die door de onderzoeker als klinisch significant worden beoordeeld en voorkomen dat de proefpersoon deelneemt aan de studie. Laboratoriumtestwaarden die buiten het bereik liggen en niet van klinische significantie zijn, worden niet beschouwd als exclusiecriteria.
• 17. Elke situatie die door de onderzoekers wordt beoordeeld als mogelijk het risico van de proefpersonen verhogend of interfererend met de klinische studie-uitkomst.