CAR-T allogénique CD19/BCMA pour les maladies auto-immunes liées aux lymphocytes B

Critères d'inclusion :

• Critères d'inclusion communs :
• 1. Les fonctions des organes majeurs doivent répondre aux critères suivants (des exceptions sont autorisées pour les anomalies liées à l'activité de la maladie auto-immune) :
• 1) Fonction de la moelle osseuse : a. Numération absolue des neutrophiles (CAN) ≥ 1,0 × 10⁹/L ; b. Hémoglobine ≥ 60 g/L ; c. Numération plaquettaire ≥ 30 × 10⁹/L.
• 2) Fonction hépatique : ALT ≤ 3 × LSN (sauf si l'élévation est attribuable à une myopathie inflammatoire) ; AST ≤ 3 × LSN (sauf si l'élévation est attribuable à une myopathie inflammatoire) ; Bilirubine totale ≤ 2,0 × LSN (≤ 3,0 × LSN autorisé pour le syndrome de Gilbert).
• 3) Fonction rénale : DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Les participants avec un DFGe < 30 mL/min/1,73 m² et/ou ceux recevant une thérapie de remplacement rénal peuvent être considérés comme éligibles si, selon l'appréciation de l'investigateur, le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et le participant ou son tuteur donne un consentement pleinement éclairé.)
• 4) Fonction cardiaque : L'échocardiographie ne montre pas d'anomalies structurelles significatives et la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 55 %.
• 5) Fonction pulmonaire : Aucune maladie pulmonaire sévère, et SpO₂ ≥ 92 %.
• 2. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception médicalement acceptable ou pratiquer l'abstinence pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 12 mois après la fin du traitement de l'étude.
• 3. Consentement éclairé : Le participant (et le tuteur si le participant est mineur) doit fournir un consentement éclairé écrit, indiquant qu'il comprend l'objectif et les procédures de l'étude et qu'il est disposé à y participer.
• Critères d'inclusion spécifiques à la maladie
• Lupus érythémateux disséminé (LED) :
• 1. Âge ≥ 5 ans.
• 2. Répond aux critères de classification SLICC 2012 ou EULAR/ACR 2019 pour le LED.
• 3. Doit répondre à au moins une des conditions de traitement adéquat suivantes :
• 1) La maladie active persiste malgré un traitement adéquat par glucocorticoïdes (≥1 mg/kg/jour de prednisone ou dose équivalente d'autres corticostéroïdes) en association avec au moins deux immunosuppresseurs ou agents biologiques pendant au moins 3 mois, ou la fonction de l'organe affecté n'a pas réussi à s'améliorer ; ou incapacité à réduire la posologie des glucocorticoïdes à ≤5 mg/jour après 6 mois de traitement conventionnel ;
• 2) Les patients qui ont développé une toxicité médicamenteuse intolérable pendant le traitement conventionnel, ou qui ont des contre-indications empêchant un traitement standard, ou qui ont connu de multiples échecs de traitement peuvent être considérés pour l'inclusion après un consentement pleinement éclairé de l'investigateur et du patient ou du tuteur légal ;
• 3) Critères SLEDAI-2K : Score SLEDAI-2K ≥8 ; ou score SLEDAI-2K ≥6 combiné avec au moins une atteinte d'organe de catégorie A BILAG-2004 ou deux atteintes de catégorie B (ou les deux).
• 4. Aucune occurrence de syndrome d'activation macrophagique dans le mois précédant le dépistage.
• 5. Occurrence de symptômes de lupus du SNC nécessitant une intervention dans les 60 jours précédant le dépistage, y compris convulsions, psychose, événements cérébrovasculaires, etc.
• Syndrome néphrotique cortico-résistant multirésistant (SNCRM) :
• 1. Âge ≥3 ans, sexe indifférent.
• 2. Diagnostic de SNCR selon les lignes directrices 2021 de l'initiative KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) ;
• 3. Doit répondre à au moins une des conditions de traitement adéquat suivantes :
• a) n'a pas obtenu de réponse complète après 12 mois de traitement avec deux doses standard de médicaments de remplacement hormonal ayant des mécanismes d'action différents ou rechute de l'activité de la maladie après rémission (au moins l'un des deux médicaments est un inhibiteur de la calcineurine comme la ciclosporine ou le tacrolimus, les autres médicaments de remplacement comprennent le mycophénolate mofétil, le cyclophosphamide, le Taitacept ou le rituximab).
• b) si aucune rémission n'a été obtenue après 3 à 6 mois de traitement adéquat avec un inhibiteur de la calcineurine. L'investigateur juge que les bénéfices l'emportent sur les risques et le patient ou son tuteur a donné un consentement pleinement éclairé, le patient peut être considéré pour l'inclusion.
• c) Les patients incapables de tolérer un traitement conventionnel peuvent être éligibles si, selon l'appréciation de l'investigateur, le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et le participant (ou son tuteur s'il est mineur) donne un consentement pleinement éclairé.
• d) Les patients atteints d'autres maladies, telles que le lupus érythémateux disséminé, nécessitant un traitement systémique à long terme par glucocorticoïdes ou immunosuppresseurs, peuvent être considérés pour l'inclusion après que l'investigateur a déterminé que les bénéfices l'emportent sur les risques, et que le patient ou son tuteur a donné un consentement pleinement éclairé.
• 4. Une biopsie rénale a été réalisée et le type pathologique a été déterminé comme étant une néphropathie à lésions minimes (NLM) ou une glomérulosclérose segmentaire et focale (GSSF) ;
• Néphropathie à IgA :
• 1. Âge : ≥ 5 ans, sexe indifférent ;
• 2. Néphropathie à IgA confirmée pathologiquement par biopsie rénale ;
• 3. Traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) pendant au moins 3 mois et répondre à au moins une des exigences suivantes :
• a) Traitement combiné ou séquentiel avec des stéroïdes et au moins un immunosuppresseur ou biologique pendant ≥ 3 mois ; et quantification de la protéinurie des 24 heures ≥500mg ou rapport protéinurie/créatininurie (RPC) ≥0,5 mg/mg ;
• b) Diminution >50 % du DFGe en 3 mois ;
• c) Les patients incapables de tolérer un traitement conventionnel et pour lesquels l'investigateur détermine que les bénéfices l'emportent sur les risques et qui ont obtenu un consentement pleinement éclairé du patient ou de son tuteur peuvent être considérés pour l'inclusion ;
• 4. Exclure les sujets avec d'autres causes secondaires ; exclure les patients avec une tension artérielle non contrôlée.
• Sclérodermie systémique :
• 1. Âge : ≥ 5 ans, sexe indifférent ;
• 2. Sclérodermie répondant aux critères de classification ACR 2013
• 3. Anticorps positifs liés à la sclérodermie.
• 4. Score cutané de Rodnan modifié (mRSS) ≥ 15 (score total 51).
• 5. Doit répondre à au moins une des conditions de traitement adéquat suivantes :
• a) Traité avec des glucocorticoïdes (≥0,5 mg/kg/jour) plus au moins un agent immunomodulateur (y compris les antipaludéens, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le mycophénolate mofétil, le méthotrexate, le léflunomide, le tacrolimus, la ciclosporine, ou les biologiques comme le rituximab, le bélimumab, la thalidomide) pendant plus de 3 mois sans amélioration significative.
• b) Répond aux critères de maladie à progression rapide et ne répond pas au traitement standard ; le participant peut être inclus si l'investigateur détermine que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et qu'un consentement éclairé est obtenu.
• c) Les patients incapables de tolérer un traitement conventionnel peuvent être éligibles si l'investigateur détermine que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et qu'un consentement éclairé est obtenu.
• 6. La présence d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) sévère, définie comme une pression artérielle pulmonaire moyenne >45 mmHg, ou d'autres atteintes sévères des organes majeurs sera exclue.
• Vascularite associée aux ANCA réfractaire/récidivante :
• 1. Âge : ≥ 5 ans, sexe indifférent ;
• 2. Répond aux critères diagnostiques de vascularite associée aux ANCA selon l'algorithme de l'Agence européenne des médicaments (EMA) de 2007 ou les critères de classification ACR/EULAR 2022, y compris la polyangéite microscopique (PAM) et la granulomatose avec polyangéite (GPA).
• 3. La vascularite associée aux ANCA réfractaire est définie comme : une réduction du score d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) de moins de 50 %, un score persistant de ≥ 3, ou la survenue d'une nouvelle atteinte d'organe après ≥3 mois de traitement d'induction standard (y compris les glucocorticoïdes en association avec le Rituximab [RTX] ou le Cyclophosphamide [CYC]) ; ou une aggravation de la maladie pendant le traitement d'entretien ou après l'arrêt du traitement suite à l'obtention d'une rémission (BVAS = 0), ce qui nécessite la réinitiation d'un traitement d'induction ;
• 4. Ou répond aux critères de vascularite sévère, avec une réponse inadéquate au traitement standard, et peut être considéré pour l'inclusion si l'investigateur détermine que les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques et que le patient ou son tuteur légal donne un consentement pleinement éclairé.
• 5. Preuve d'une vascularite active répondant aux critères suivants : Pour les participants <18 ans : Score d'activité de la vascularite pédiatrique (PVAS) ≥10 (score total 63) ; Pour les participants ≥18 ans : Score d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) ≥10 (score total 63) ; indiquant une vascularite active.
• 6. Critère d'exclusion : Présence d'une hémorragie alvéolaire nécessitant une assistance ventilatoire pendant plus d'une semaine.

Critères d'exclusion :

• 1. Sujets avec des réactions allergiques sévères connues, une hypersensibilité, une contre-indication à tout médicament pendant l'essai (cyclophosphamide, tocilizumab), ou sujets avec des antécédents de réactions allergiques sévères.
• 2. Sujets avec une insuffisance cardiaque de grade III ou IV (classification NYHA).
• 3. Antécédents de maladie cardiaque congénitale ou d'infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage ; Ou arythmies sévères (y compris tachycardie supraventriculaire fréquente multi-source, tachycardie ventriculaire, etc.) ; Ou associé à un épanchement péricardique modéré à massif, une myocardite grave, etc ; Ou patients avec des signes vitaux instables nécessitant des médicaments hypertensifs.
• 4. Infection incontrôlable, ou infection active nécessitant un traitement systémique au moment du dépistage.
• 5. Tuberculose pulmonaire active au moment du dépistage.
• 6. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) positif et titre d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) dans le sang périphérique supérieur à la plage de référence normale ; Ou anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) positif et titre d'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) dans le sang périphérique supérieur à la plage de référence normale ; Ou positif pour les anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; Ou test de la syphilis positif ; Ou test d'ADN du cytomégalovirus (CMV) positif.
• 7. Antécédents d'infection herpétique sévère avant le dépistage, comme une encéphalite herpétique, un herpès oculaire, ou un herpès disséminé ; Signes d'infection par le virus de l'herpès ou du virus varicelle-zona (notamment varicelle, zona) dans les 12 semaines précédant le dépistage.
• 8. Patients atteints d'une maladie active du système nerveux central.
• 9. Patients atteints de maladies malignes telles que des tumeurs avant le dépistage.
• 10. Immunodéficience secondaire ou congénitale.
• 11. Antécédents de toute maladie cardiaque, endocrinienne, hématologique, hépatique, immunologique, métabolique, urologique, pulmonaire, neurologique, dermatologique, psychiatrique et rénale ou autre affection médicale majeure qui empêcherait l'administration de QT-019B, sauf pour le lupus.
• 12. Transplantation d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le dépistage ; Une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë de grade 2 ou plus était présente dans les 2 semaines précédant le dépistage.
• 13. Vaccin vivant reçu dans les 4 semaines précédant le dépistage.
• 14. Test de grossesse sanguin positif.
• 15. Patients qui avaient participé à d'autres essais cliniques et reçu toute intervention dans les 3 mois avant l'inclusion.
• 16. Tout résultat anormal de test de laboratoire jugé par l'investigateur comme cliniquement significatif et empêchant le sujet de participer à l'étude. Les valeurs de test de laboratoire hors plage et non cliniquement significatives ne seront pas considérées comme des critères d'exclusion.
• 17. Toute situation jugée par les investigateurs comme pouvant augmenter le risque pour les sujets ou interférer avec le résultat de l'essai clinique.