Allogenico CD19/BCMA CAR-T per Malattie Autoimmuni correlate alle Cellule B

Criteri di inclusione:

• Criteri di inclusione comuni:
• 1. La funzione degli organi principali deve soddisfare i seguenti criteri (sono consentite eccezioni per anomalie correlate all'attività della malattia autoimmune):
• 1) Funzione del midollo osseo: a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Emoglobina ≥ 60 g/L; c. Conta piastrinica ≥ 30 × 10⁹/L.
• 2) Funzione epatica: ALT ≤ 3 × ULN (tranne quando l'elevazione è attribuibile a miopatia infiammatoria); AST ≤ 3 × ULN (tranne quando l'elevazione è attribuibile a miopatia infiammatoria); Bilirubina totale ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN consentito per la sindrome di Gilbert).
• 3) Funzione renale: eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². (I partecipanti con eGFR < 30 mL/min/1,73 m² e/o quelli che ricevono terapia sostitutiva renale possono essere considerati idonei se, a giudizio dello sperimentatore, il potenziale beneficio supera il rischio e il partecipante o il tutore fornisce un consenso informato completo.)
• 4) Funzione cardiaca: L'ecocardiografia non mostra anomalie strutturali significative e la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 55%.
• 5) Funzione polmonare: Nessuna malattia polmonare grave e SpO₂ ≥ 92%.
• 2. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione medica accettabile o praticare l'astinenza durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 12 mesi dopo la fine del trattamento dello studio.
• 3. Consenso informato: Il partecipante (e il tutore se il partecipante è minorenne) deve fornire un consenso informato scritto, indicando la comprensione dello scopo e delle procedure dello studio e la volontà di partecipare.
• Criteri di inclusione specifici per malattia
• LES:
• 1. Età ≥ 5 anni.
• 2. Soddisfa i criteri di classificazione SLICC 2012 o EULAR/ACR 2019 per il LES.
• 3. Deve soddisfare almeno una delle seguenti condizioni di trattamento adeguato:
• 1) La malattia attiva persiste nonostante un trattamento adeguato con glucocorticoidi (≥1 mg/kg/die di prednisone o dose equivalente di altri corticosteroidi) in combinazione con almeno due immunosoppressori o agenti biologici per almeno 3 mesi, o la funzione dell'organo interessato non è migliorata; o incapacità di ridurre il dosaggio del glucocorticoidi a ≤5 mg/die dopo 6 mesi di trattamento convenzionale;
• 2) Pazienti che hanno sviluppato tossicità farmacologica intollerabile durante la terapia convenzionale, o hanno controindicazioni che impediscono il trattamento standard, o hanno avuto più fallimenti terapeutici - possono essere considerati per l'arruolamento previo consenso informato completo da parte dello sperimentatore e del paziente o tutore legale;
• 3) Criteri SLEDAI-2K: Punteggio SLEDAI-2K ≥8; o punteggio SLEDAI-2K ≥6 combinato con almeno un coinvolgimento di sistema d'organo di Categoria A BILAG-2004 o due di Categoria B (o entrambi).
• 4. Nessuna occorrenza di sindrome da attivazione macrofagica entro 1 mese prima dello screening.
• 5. Occorrenza di sintomi di lupus del SNC che richiedono intervento entro 60 giorni prima dello screening, inclusi convulsioni, psicosi, eventi cerebrovascolari, ecc.
• SRNS-MDR
• 1. Età ≥3 anni, sesso illimitato.
• 2. Diagnosticato con SRNS secondo le Linee Guida 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO#;
• 3. Deve soddisfare almeno una delle seguenti condizioni di trattamento adeguato:
• a) non aver ottenuto una risposta completa dopo 12 mesi di trattamento con due dosi standard di farmaci sostitutivi ormonali con meccanismi d'azione diversi o recidiva dell'attività di malattia dopo remissione (almeno uno dei due farmaci è un inibitore della calcineurina come ciclosporina o tacrolimus, altri farmaci sostitutivi includono Micofenolato mofetile, ciclofosfamide, Taitacept o rituximab).
• b) se non è stata ottenuta remissione dopo 3-6 mesi di trattamento adeguato con un inibitore della calcineurina. Il ricercatore giudica che i benefici superano i rischi e il paziente o il tutore ha dato il consenso informato completo, il paziente può essere considerato per l'inclusione.
• c) Pazienti incapaci di tollerare la terapia convenzionale possono essere idonei se, a giudizio dello sperimentatore, il potenziale beneficio supera il rischio e il partecipante (o tutore se minorenne) fornisce un consenso informato completo.
• d) Pazienti con altre malattie, come il lupus eritematoso sistemico, che richiedono un trattamento sistemico a lungo termine con glucocorticoidi o immunosoppressori, possono essere considerati per l'inclusione dopo che lo sperimentatore determina che i benefici superano i rischi, e il paziente o il tutore ha dato il consenso informato completo.
• 4. È stata eseguita una biopsia renale e il tipo patologico è stato determinato essere nefropatia a lesioni minime (MCD) o glomerulosclerosi segmentaria focale (FSGS);
• Nefropatia da IgA
• 1. Età: ≥ 5 anni, sesso illimitato;
• 2. Nefropatia da IgA confermata patologicamente da biopsia renale;
• 3. Trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) per almeno 3 mesi e soddisfano almeno uno dei seguenti requisiti:
• a) Trattamento combinato o sequenziale con steroidi e almeno un immunosoppressore o biologico per ≥ 3 mesi; e quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore ≥500mg o UPCR≥0,5mg/mg;
• b) Diminuzione >50% dell'eGFR entro 3 mesi;
• c) Pazienti che non sono in grado di tollerare il trattamento convenzionale e per i quali lo sperimentatore determina che i benefici superano i rischi e che hanno ottenuto il consenso informato completo dal paziente o dal tutore possono essere considerati per l'inclusione;
• 4. Escludere soggetti con altre cause secondarie; escludere pazienti con pressione sanguigna non controllata.
• Sclerosi Sistemica:
• 1. Età: ≥ 5 anni, sesso illimitato;
• 2. Sclerosi sistemica che soddisfa i criteri di classificazione ACR 2013
• 3. Anticorpi correlati alla sclerosi sistemica positivi.
• 4. Punteggio cutaneo di Rodnan modificato (mRSS) ≥ 15 (punteggio totale 51).
• 5. Deve soddisfare almeno una delle seguenti condizioni di trattamento adeguato:
• a) Trattati con glucocorticoidi (≥0,5 mg/kg/die) più almeno un agente immunomodulatore (inclusi antimalarici, ciclofosfamide, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina o biologici come rituximab, belimumab, talidomide) per più di 3 mesi senza miglioramento significativo.
• b) Soddisfa i criteri per malattia rapidamente progressiva ed è non responsiva alla terapia standard; il partecipante può essere arruolato se lo sperimentatore determina che il potenziale beneficio supera il rischio e viene ottenuto il consenso informato.
• c) Pazienti incapaci di tollerare la terapia convenzionale possono essere idonei se lo sperimentatore determina che il potenziale beneficio supera il rischio e viene ottenuto il consenso informato.
• 6. La presenza di ipertensione polmonare arteriosa grave (PAH), definita come pressione arteriosa polmonare media >45 mmHg, o altro grave coinvolgimento degli organi principali sarà esclusa.
• Vasculite associata ad ANCA refrattaria/recidivante:
• 1. Età: ≥ 5 anni, sesso illimitato;
• 2. Soddisfa i criteri diagnostici per vasculite associata ad ANCA secondo l'algoritmo dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) del 2007 o i criteri di classificazione ACR/EULAR 2022, inclusa poliangeite microscopica (MPA) e granulomatosi con poliangeite (GPA).
• 3. AAV refrattaria è definita come: una riduzione del punteggio di attività della vasculite di Birmingham (BVAS) inferiore al 50%, un punteggio persistente di ≥ 3, o il verificarsi di un nuovo coinvolgimento d'organo dopo ≥3 mesi di terapia di induzione standard (inclusi glucocorticoidi in combinazione con Rituximab [RTX] o Ciclofosfamide [CYC]); o un peggioramento della malattia durante la terapia di mantenimento o dopo l'interruzione del trattamento in seguito al raggiungimento della remissione (BVAS = 0), che richiede la ri-iniziazione della terapia di induzione;
• 4. Oppure soddisfa i criteri per vasculite grave, con risposta inadeguata alla terapia standard, e può essere considerata per l'arruolamento se lo sperimentatore determina che i potenziali benefici superano i rischi e il paziente o il tutore legale fornisce un consenso informato completo.
• 5. Evidenza di vasculite attiva che soddisfa i seguenti criteri: Per partecipanti <18 anni: Punteggio di attività della vasculite pediatrica (PVAS) ≥10 (punteggio totale 63); Per partecipanti ≥18 anni: Punteggio di attività della vasculite di Birmingham (BVAS) ≥10 (punteggio totale 63); che indica vasculite attiva.
• 6. Criterio di esclusione: Presenza di emorragia alveolare che richiede supporto ventilatorio per più di una settimana.

Criteri di esclusione:

• 1. Soggetti con reazioni allergiche gravi note, ipersensibilità, controindicazioni a qualsiasi farmaco durante la sperimentazione (ciclofosfamide, tocilizumab), o soggetti con una storia di reazioni allergiche gravi.
• 2. Soggetti con insufficienza cardiaca di grado III o IV (classificazione NYHA).
• 3. Avere una storia di cardiopatia congenita o infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dello screening; O aritmie gravi (inclusa tachicardia sopraventricolare frequente multisorgente, tachicardia ventricolare, ecc.); O combinata con versamento pericardico da moderato a massiccio, miocardite grave, ecc; O pazienti con segni vitali instabili che necessitano di farmaci ipertensivi.
• 4. Infezione incontrollabile o infezione attiva che richiede trattamento sistemico allo screening.
• 5. Aveva tubercolosi polmonare attiva allo screening.
• 6. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo dell'epatite B core (HBcAb) positivo e titolo del virus dell'epatite B (HBV) nel sangue periferico superiore all'intervallo di valori di riferimento normale; O anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo e titolo del virus dell'epatite C (HCV) RNA nel sangue periferico superiore all'intervallo di valori di riferimento normale; O positivo per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); O test della sifilide positivo; O test del DNA del citomegalovirus (CMV) positivo.
• 7. Storia di infezione da herpes grave prima dello screening, come encefalite erpetica, herpes oculare o herpes disseminato; Segni di infezione da herpes o virus della varicella-zoster (soprattutto varicella, herpes zoster) entro 12 settimane prima dello screening.
• 8. Pazienti con malattia attiva del sistema nervoso centrale.
• 9. Pazienti con malattie maligne come tumori prima dello screening.
• 10. Immunodeficienza secondaria o congenita.
• 11. Storia di qualsiasi malattia cardiaca, endocrina, ematologica, epatica, immunologica, metabolica, urologica, polmonare, neurologica, dermatologica, psichiatrica e renale o altra condizione medica importante che impedirebbe la somministrazione di QT-019B, tranne il lupus.
• 12. Ricevuto trapianto di organo solido o trapianto di cellule staminali ematopoietiche entro 3 mesi prima dello screening; Era presente malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD) di grado 2 o superiore entro 2 settimane prima dello screening.
• 13. Ricevuto vaccino vivo entro 4 settimane prima dello screening.
• 14. Test di gravidanza nel sangue positivo.
• 15. Pazienti che avevano partecipato ad altre sperimentazioni cliniche e ricevuto qualsiasi intervento entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• 16. Qualsiasi risultato anormale di test di laboratorio giudicato dallo sperimentatore clinicamente significativo e che impedisce al soggetto di partecipare allo studio. Valori di test di laboratorio fuori intervallo e non di significato clinico non saranno considerati come criteri di esclusione.
• 17. Qualsiasi situazione giudicata dagli sperimentatori che possa aumentare il rischio dei soggetti o interferire con l'esito della sperimentazione clinica.