Allogeniczne CAR-T CD19/BCMA w chorobach autoimmunologicznych związanych z komórkami B

Kryteria włączenia:

• Wspólne kryteria włączenia:
• 1. Główne funkcje narządów muszą spełniać następujące kryteria (dopuszczalne są wyjątki dotyczące nieprawidłowości związanych z aktywnością choroby autoimmunologicznej):
• 1) Funkcja szpiku kostnego: a. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hemoglobina ≥ 60 g/L; c. Liczba płytek krwi ≥ 30 × 10⁹/L.
• 2) Funkcja wątroby: ALT ≤ 3 × ULN (z wyjątkiem przypadków, gdy podwyższenie jest związane z zapaleniem mięśni); AST ≤ 3 × ULN (z wyjątkiem przypadków, gdy podwyższenie jest związane z zapaleniem mięśni); Całkowita bilirubina ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN dopuszczalne w zespole Gilberta).
• 3) Funkcja nerek: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Uczestnicy z eGFR < 30 ml/min/1,73 m² i/lub osoby otrzymujące leczenie nerkozastępcze mogą być uznane za kwalifikujące się, jeśli według oceny badacza potencjalna korzyść przewyższa ryzyko, a uczestnik lub opiekun wyrazi w pełni świadomą zgodę.)
• 4) Funkcja serca: Echokardiografia nie wykazuje istotnych nieprawidłowości strukturalnych, a frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 55%.
• 5) Funkcja płuc: Brak ciężkiej choroby płuc, a SpO₂ ≥ 92%.
• 2. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować medycznie akceptowalną antykoncepcję lub praktykować abstynencję w okresie leczenia w badaniu oraz przez co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia w badaniu.
• 3. Świadoma zgoda: Uczestnik (oraz opiekun, jeśli uczestnik jest niepełnoletni) musi wyrazić pisemną świadomą zgodę, wskazując na zrozumienie celu i procedur badania oraz gotowość do uczestnictwa.
• Kryteria włączenia specyficzne dla choroby
• Toczeń rumieniowaty układowy (SLE):
• 1. Wiek ≥ 5 lat.
• 2. Spełnia kryteria klasyfikacyjne SLE według SLICC z 2012 r. lub EULAR/ACR z 2019 r.
• 3. Musi spełniać co najmniej jeden z następujących warunków odpowiedniego leczenia:
• 1) Aktywna choroba utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia glikokortykosteroidami (≥1 mg/kg/dzień prednizonu lub równoważna dawka innych kortykosteroidów) w połączeniu z co najmniej dwoma lekami immunosupresyjnymi lub biologicznymi przez co najmniej 3 miesiące, lub funkcja zajętego narządu nie uległa poprawie; lub niemożność zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów do ≤5 mg/dzień po 6 miesiącach konwencjonalnego leczenia;
• 2) Pacjenci, u których wystąpiła nietolerancja leków podczas konwencjonalnej terapii, lub mają przeciwwskazania uniemożliwiające standardowe leczenie, lub doświadczyli wielokrotnych niepowodzeń leczenia – mogą zostać rozważeni do włączenia po uzyskaniu pełnej świadomej zgody przez badacza oraz pacjenta lub prawnego opiekuna;
• 3) Kryteria SLEDAI-2K: Wynik SLEDAI-2K ≥8; lub wynik SLEDAI-2K ≥6 w połączeniu z co najmniej jednym zajęciem układu narządów kategorii A według BILAG-2004 lub dwoma kategoriami B (lub obydwoma).
• 4. Brak wystąpienia zespołu aktywacji makrofagów w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.
• 5. Wystąpienie objawów tocznia OUN wymagających interwencji w ciągu 60 dni przed badaniem przesiewowym, w tym napadów drgawkowych, psychozy, zdarzeń naczyniowo-mózgowych itp.
• Steroidooporny zespół nerczycowy oporny na wiele leków (MDR-SRNS)
• 1. Wiek ≥3 lata, płeć dowolna.
• 2. Rozpoznanie SRNS zgodnie z wytycznymi KDIGO 2021 dotyczącymi choroby nerek: poprawa globalnych wyników;
• 3. Musi spełniać co najmniej jeden z następujących warunków odpowiedniego leczenia:
• a) brak całkowitej odpowiedzi po 12 miesiącach leczenia dwiema standardowymi dawkami leków zastępczych o różnych mechanizmach działania lub nawrót aktywności choroby po remisji (przynajmniej jeden z dwóch leków jest inhibitorem kalcyneuryny, takim jak cyklosporyna lub takrolimus, inne leki zastępcze obejmują mykofenolan mofetylu, cyklofosfamid, Taitacept lub rytuksymab).
• b) jeśli remisja nie została osiągnięta po 3 do 6 miesiącach odpowiedniego leczenia jednym inhibitorem kalcyneuryny. Badacz ocenia, że korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent lub opiekun wyraził pełną świadomą zgodę, pacjent może zostać rozważony do włączenia.
• c) Pacjenci niezdolni do tolerowania konwencjonalnej terapii mogą być kwalifikowani, jeśli według oceny badacza potencjalna korzyść przewyższa ryzyko, a uczestnik (lub opiekun, jeśli niepełnoletni) wyrazi pełną świadomą zgodę.
• d) Pacjenci z innymi chorobami, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy, wymagający długotrwałego ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi, mogą zostać rozważeni do włączenia po ustaleniu przez badacza, że korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent lub opiekun wyraził pełną świadomą zgodę.
• 4. Wykonano biopsję nerek i określono typ patologiczny jako nefropatię z minimalnymi zmianami (MCD) lub ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS);
• Nefropatia IgA
• 1. Wiek: ≥ 5 lat, płeć dowolna;
• 2. Nefropatia IgA potwierdzona patologicznie w biopsji nerek;
• 3. Leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACEI) lub antagonistami receptora angiotensyny (ARB) przez co najmniej 3 miesiące i spełnienie co najmniej jednego z następujących wymagań:
• a) Leczenie skojarzone lub sekwencyjne steroidami i co najmniej jednym lekiem immunosupresyjnym lub biologicznym przez ≥ 3 miesiące; oraz ilościowe oznaczenie białka w moczu z 24 godzin ≥500 mg lub UPCR ≥0,5 mg/mg;
• b) Spadek eGFR o >50% w ciągu 3 miesięcy;
• c) Pacjenci, którzy nie są w stanie tolerować konwencjonalnego leczenia i dla których badacz ustala, że korzyści przewyższają ryzyko oraz którzy uzyskali pełną świadomą zgodę od pacjenta lub opiekuna, mogą zostać rozważeni do włączenia;
• 4. Wykluczenie osób z innymi przyczynami wtórnymi; wykluczenie pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem krwi.
• Twardzina układowa:
• 1. Wiek: ≥ 5 lat, płeć dowolna;
• 2. Twardzina spełniająca kryteria klasyfikacyjne ACR z 2013 r.
• 3. Obecność przeciwciał związanych z twardziną.
• 4. Zmodyfikowany wynik skóry według Rodnana (mRSS) ≥ 15 (całkowity wynik 51).
• 5. Musi spełniać co najmniej jeden z następujących warunków odpowiedniego leczenia:
• a) Leczenie glikokortykosteroidami (≥0,5 mg/kg/dzień) plus co najmniej jednym lekiem immunomodulującym (w tym leki przeciwmalaryczne, cyklofosfamid, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna lub leki biologiczne, takie jak rytuksymab, belimumab, talidomid) przez ponad 3 miesiące bez znaczącej poprawy.
• b) Spełnia kryteria choroby szybko postępującej i nie reaguje na standardową terapię; uczestnik może zostać włączony, jeśli badacz ustali, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko i uzyskano świadomą zgodę.
• c) Pacjenci niezdolni do tolerowania konwencjonalnej terapii mogą być kwalifikowani, jeśli badacz ustali, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko i uzyskano świadomą zgodę.
• 6. Obecność ciężkiego nadciśnienia płucnego (PAH), zdefiniowanego jako średnie ciśnienie w tętnicy płucnej >45 mmHg, lub inne ciężkie zajęcie głównych narządów będzie wykluczone.
• Oporna/nawracająca zapalenie naczyń związane z ANCA:
• 1. Wiek: ≥ 5 lat, płeć dowolna;
• 2. Spełnia kryteria diagnostyczne zapalenia naczyń związanego z ANCA zgodnie z algorytmem Europejskiej Agencji Leków (EMA) z 2007 r. lub kryteriami klasyfikacyjnymi ACR/EULAR z 2022 r., w tym mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) i ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA).
• 3. Oporna AAV definiuje się jako: zmniejszenie wyniku aktywności zapalenia naczyń w Birmingham (BVAS) o mniej niż 50%, utrzymujący się wynik ≥ 3 lub wystąpienie nowego zajęcia narządu po ≥3 miesiącach standardowej terapii indukcyjnej (w tym glikokortykosteroidy w połączeniu z Rytuksymabem [RTX] lub Cyklofosfamidem [CYC]); lub pogorszenie choroby podczas terapii podtrzymującej lub po zaprzestaniu leczenia po osiągnięciu remisji (BVAS = 0), co wymaga ponownego rozpoczęcia terapii indukcyjnej;
• 4. Lub spełnia kryteria ciężkiego zapalenia naczyń, z niewystarczającą odpowiedzią na standardową terapię, i może zostać rozważony do włączenia, jeśli badacz ustali, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent lub prawny opiekun wyrazi pełną świadomą zgodę.
• 5. Dowód aktywnego zapalenia naczyń spełniającego następujące kryteria: Dla uczestników <18 lat: Wynik aktywności zapalenia naczyń u dzieci (PVAS) ≥10 (całkowity wynik 63); Dla uczestników ≥18 lat: Wynik aktywności zapalenia naczyń w Birmingham (BVAS) ≥10 (całkowity wynik 63); wskazujący na aktywne zapalenie naczyń.
• 6. Kryterium wykluczenia: Obecność krwawienia pęcherzykowego wymagającego wentylacji wspomaganej przez ponad tydzień.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Osoby ze znanymi ciężkimi reakcjami alergicznymi, nadwrażliwością, przeciwwskazaniem do jakichkolwiek leków podczas badania (cyklofosfamid, tocilizumab) lub osoby z historią ciężkich reakcji alergicznych.
• 2. Osoby z niewydolnością serca III lub IV stopnia (klasyfikacja NYHA).
• 3. Historia wrodzonej choroby serca lub ostrego zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Lub ciężkie zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcz nadkomorowy wieloogniskowy, częstoskurcz komorowy itp.); Lub połączone z umiarkowanym do masywnego wysiękiem osierdziowym, poważnym zapaleniem mięśnia sercowego itp.; Lub pacjenci z niestabilnymi parametrami życiowymi wymagającymi leków nadciśnieniowych.
• 4. Niekontrolowana infekcja lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego podczas badania przesiewowego.
• 5. Aktywna gruźlica płuc podczas badania przesiewowego.
• 6. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) oraz miano DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) w krwi obwodowej większe niż normalny zakres wartości referencyjnych; Lub dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz miano RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w krwi obwodowej większe niż normalny zakres wartości referencyjnych; Lub dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); Lub dodatni test na kiłę; Lub dodatni test DNA cytomegalowirusa (CMV).
• 7. Historia ciężkiej infekcji opryszczkowej przed badaniem przesiewowym, takiej jak opryszczkowe zapalenie mózgu, opryszczka oka lub rozsiana opryszczka; Objawy infekcji wirusem opryszczki lub ospy wietrznej-półpaśca (zwłaszcza ospa wietrzna, półpasiec) w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• 8. Pacjenci mieli aktywną chorobę ośrodkowego układu nerwowego.
• 9. Pacjenci z chorobami nowotworowymi, takimi jak guzy, przed badaniem przesiewowym.
• 10. Wtórny lub wrodzony niedobór odporności.
• 11. Historia jakiejkolwiek choroby serca, endokrynologicznej, hematologicznej, wątrobowej, immunologicznej, metabolicznej, moczowej, płucnej, neurologicznej, dermatologicznej, psychiatrycznej i nerkowej lub innego poważnego schorzenia, które uniemożliwiałoby podanie QT-019B, z wyjątkiem tocznia.
• 12. Przeszczepienie narządu stałego lub przeszczepienie komórek macierzystych szpiku w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) stopnia 2 lub wyższego występowała w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• 13. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• 14. Dodatni test ciążowy z krwi.
• 15. Pacjenci, którzy uczestniczyli w innych badaniach klinicznych i otrzymali jakąkolwiek interwencję w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
• 16. Jakiekolwiek nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych uznane przez badacza za klinicznie istotne i uniemożliwiające uczestnictwo w badaniu. Wartości badań laboratoryjnych poza zakresem, które nie mają znaczenia klinicznego, nie będą uważane za kryteria wykluczenia.
• 17. Jakakolwiek sytuacja uznana przez badaczy za mogącą zwiększyć ryzyko dla uczestników lub zakłócić wynik badania klinicznego.