Allogén CD19/BCMA CAR-T B-sejtes autoimmun betegségek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Általános bevételi kritériumok:
• 1. A főbb szervek funkciójának meg kell felelnie a következő kritériumoknak (kivételek megengedettek az autoimmun betegség aktivitásához kapcsolódó rendellenességek esetén):
• 1) Csontvelő funkció: a. Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hemoglobin ≥ 60 g/L; c. Trombocitaszám ≥ 30 × 10⁹/L.
• 2) Májfunkció: ALT ≤ 3 × ULN (kivéve, ha az emelkedés gyulladásos miopátiának tulajdonítható); AST ≤ 3 × ULN (kivéve, ha az emelkedés gyulladásos miopátiának tulajdonítható); Teljes bilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN megengedett Gilbert-szindróma esetén).
• 3) Vese funkció: eGFR ≥ 30 mL/perc/1,73 m². (Az eGFR < 30 mL/perc/1,73 m²-vel rendelkező résztvevők és/vagy a vesepótló kezelésben részesülők akkor tekinthetők jogosultnak, ha a kutató megítélése szerint a potenciális haszon nagyobb, mint a kockázat, és a résztvevő vagy gyámja teljes körű tájékoztatott beleegyezést ad.)
• 4) Szívfunkció: Az echokardiográfia nem mutat jelentős szerkezeti rendellenességeket, és a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 55%.
• 5) Tüdőfunkció: Nincs súlyos tüdőbetegség, és SpO₂ ≥ 92%.
• 2. A gyermekvállalásra képes nőknek orvosilag elfogadott fogamzásgátlást kell alkalmazniuk vagy tartózkodniuk a vizsgálati kezelési időszak alatt és legalább 12 hónapig a vizsgálati kezelés befejezése után.
• 3. Tájékoztatott beleegyezés: A résztvevőnek (és gyámjának, ha a résztvevő kiskorú) írásban kell megadnia a tájékoztatott beleegyezést, jelezve a vizsgálat céljának és eljárásainak megértését és a részvételre való hajlandóságot.
• Betegségspecifikus bevételi kritériumok
• SLE:
• 1. Életkor ≥ 5 év.
• 2. Megfelel a 2012-es SLICC vagy a 2019-es EULAR/ACR osztályozási kritériumoknak SLE-re.
• 3. Legalább egyet teljesítenie kell a következő megfelelő kezelési feltételek közül:
• 1) Az aktív betegség fennmarad glükokortikoidokkal történő megfelelő kezelés (≥1 mg/kg/nap prednizon vagy más kortikoszteroidok egyenértékű dózisa) ellenére legalább két immunszuppresszív vagy biológiai szerrel kombinálva legalább 3 hónapig, vagy az érintett szerv funkciója nem javult; vagy a glükokortikoid dózis csökkentése ≤5 mg/napra nem lehetséges 6 hónapos hagyományos kezelés után;
• 2) A hagyományos terápia során tűrhetetlen gyógyszer-mellékhatást kialakult betegek, vagy akik ellenjavallattal rendelkeznek a szokásos kezelésre, vagy akik több kezelési kudarcot tapasztaltak – a kutató és a beteg vagy törvényes gyám teljes körű tájékoztatott beleegyezése után vehetők fel;
• 3) SLEDAI-2K kritériumok: SLEDAI-2K pontszám ≥8; vagy SLEDAI-2K pontszám ≥6 kombinálva legalább egy BILAG-2004 A kategóriás vagy két B kategóriás szervrendszeri érintettséggel (vagy mindkettővel).
• 4. Nem fordult elő makrofágaktivációs szindróma a szűrés előtti 1 hónapban.
• 5. CNS lupus tünetek jelentkeztek beavatkozást igénylően a szűrés előtti 60 napban, beleértve a rohamokat, pszichózist, cerebrovaszkuláris eseményeket stb.
• MDR-SRNS
• 1. Életkor ≥3 év, nemtől függetlenül.
• 2. SRNS diagnózis a 2021-es Vese betegség: Globális Eredmények Javítása #KDIGO# Irányelvek szerint;
• 3. Legalább egyet teljesítenie kell a következő megfelelő kezelési feltételek közül:
• a) nem ért el teljes választ 12 hónapos kezelés után két különböző mechanizmussal rendelkező szabványos dózisú hormonpótló gyógyszerrel, vagy a betegség aktivitásának visszaesése remisszió után (a két gyógyszer közül legalább az egyik kalcineurin-gátló, mint ciklosporin vagy takrolimusz, más pótló gyógyszerek közé tartozik a miko fenolát mofetil, ciklofoszfamid, Taitacept vagy rituximab).
• b) ha nem értek el remissziót egy kalcineurin-gátlóval történő megfelelő 3-6 hónapos kezelés után. A kutató úgy ítéli meg, hogy a haszon nagyobb a kockázatnál, és a beteg vagy gyámja teljes körű tájékoztatott beleegyezést adott, a beteg bevonása megfontolható.
• c) A hagyományos terápiát nem tűrő betegek akkor lehetnek jogosultak, ha a kutató megítélése szerint a potenciális haszon nagyobb a kockázatnál, és a résztvevő (vagy gyámja, ha kiskorú) teljes körű tájékoztatott beleegyezést ad.
• d) Más betegségekkel, például szisztémás lupus erythematosus-szal rendelkező betegek, akik hosszú távú szisztémás glükokortikoid vagy immunszuppresszív kezelést igényelnek, bevonhatók, miután a kutató megállapította, hogy a haszon nagyobb a kockázatnál, és a beteg vagy gyámja teljes körű tájékoztatott beleegyezést adott.
• 4. Vesebiopszia történt, és a patológiai típus minimális változású nefropátia (MCD) vagy fókális szegmentális glomerulosclerosis (FSGS) volt;
• IgA nefropátia
• 1. Életkor: ≥ 5 év, nemtől függetlenül;
• 2. IgA nefropátia vesebiopsziával patológiailag igazolt;
• 3. Angiotenzin-konvertáló enzim gátlók (ACEI) vagy angiotenzin receptor blokkoló (ARB) kezelés legalább 3 hónapig, és legalább egyet teljesíteniük kell a következő követelmények közül:
• a) Szteroidokkal és legalább egy immunszuppresszív vagy biológiai szerrel kombinált vagy szekvenciális kezelés ≥ 3 hónapig; és 24 órás vizelet fehérje mennyiség ≥500mg vagy UPCR≥0,5mg/mg;
• b) >50%-os eGFR csökkenés 3 hónapon belül;
• c) A hagyományos kezelést nem tűrő betegek, akiknél a kutató megállapítja, hogy a haszon nagyobb a kockázatnál, és akik a betegtől vagy gyámtól teljes körű tájékoztatott beleegyezést kaptak, bevonhatók;
• 4. Kizárás másodlagos okokkal rendelkező alanyok; kizárás kontrollálatlan vérnyomással rendelkező betegek.
• Szisztémás sclerosis:
• 1. Életkor: ≥ 5 év, nemtől függetlenül;
• 2. Sclerosis, amely megfelel a 2013-as ACR osztályozási kritériumoknak
• 3. Pozitív sclerosis-kapcsolatos antitestek.
• 4. Módosított Rodnan Bőr Pontszám (mRSS) ≥ 15 (összpontszám 51).
• 5. Legalább egyet teljesítenie kell a következő megfelelő kezelési feltételek közül:
• a) Glükokortikoidokkal (≥0,5 mg/kg/nap) plusz legalább egy immunmoduláló szerrel (beleértve antimaláriás szereket, ciklofoszfamidot, azatioprint, miko fenolát mofetilt, metotrexátot, leflunomidot, takrolimuszt, ciklosporint, vagy biológiai szereket, mint rituximab, belimumab, thalidomid) több mint 3 hónapig kezelve jelentős javulás nélkül.
• b) Megfelel a gyorsan progresszív betegség kritériumainak, és nem reagál a szokásos terápiára; a résztvevő felvehető, ha a kutató megállapítja, hogy a potenciális haszon nagyobb a kockázatnál, és tájékoztatott beleegyezést kap.
• c) A hagyományos terápiát nem tűrő betegek akkor lehetnek jogosultak, ha a kutató megállapítja, hogy a potenciális haszon nagyobb a kockázatnál, és tájékoztatott beleegyezést kap.
• 6. Súlyos pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) jelenléte, amelyet >45 mmHg átlagos pulmonalis arteriás nyomás definiál, vagy más súlyos fő szervi érintettség kizáró ok.
• Refrakter/Relabált ANCA-asszociált vasculitis:
• 1. Életkor: ≥ 5 év, nemtől függetlenül;
• 2. Megfelel az ANCA-asszociált vasculitis diagnosztikai kritériumainak a 2007-es Európai Gyógyszerügynökség (EMA) algoritmus vagy a 2022-es ACR/EULAR osztályozási kritériumok szerint, beleértve a mikroszkópos polyangiitist (MPA) és granulomatosist polyangiitissel (GPA).
• 3. A refrakter AAV definíciója: Birmingham Vasculitis Aktivációs Pontszám (BVAS) csökkenése kevesebb, mint 50%, tartós pontszám ≥ 3, vagy új szervi érintettség bekövetkezése ≥3 hónapos szabványos indukciós terápia (beleértve glükokortikoidokat kombinálva Rituximabbal [RTX] vagy Ciklofoszfamiddal [CYC]) után; vagy a betegség romlása karbantartó terápia alatt vagy a remisszió (BVAS = 0) elérése utáni kezelés abbahagyása után, amely indukciós terápia újraindítását teszi szükségessé;
• 4. Vagy megfelel a súlyos vasculitis kritériumainak, nem megfelelő válasz a szokásos kezelésre, és bevonható, ha a kutató megállapítja, hogy a potenciális haszon nagyobb a kockázatnál, és a beteg vagy törvényes gyám teljes körű tájékoztatott beleegyezést ad.
• 5. Aktív vasculitis bizonyíték, amely megfelel a következő kritériumoknak: <18 éves résztvevők esetén: Gyermekkori Vasculitis Aktivációs Pontszám (PVAS) ≥10 (összpontszám 63); ≥18 éves résztvevők esetén: Birmingham Vasculitis Aktivációs Pontszám (BVAS) ≥10 (összpontszám 63); aktív vasculitist jelezve.
• 6. Kizáró kritérium: Alveoláris vérzés jelenléte, amely több mint egy hétig lélegeztető támogatást igényel.

Kizáró kritériumok:

• 1. Ismert súlyos allergiás reakciókkal, túlérzékenységgel, ellenjavallattal rendelkező alanyok a vizsgálat során alkalmazott bármely gyógyszerre (ciklofoszfamid, tocilizumab), vagy súlyos allergiás reakciók előélettel rendelkező alanyok.
• 2. III. vagy IV. szívfokozatú (NYHA osztályozás) szívelégtelenséggel rendelkező alanyok.
• 3. Szűrés előtt 6 hónapon belül veleszületett szívbetegség vagy akut myocardialis infarctus előélet; Vagy súlyos arrhythmiák (beleértve többforrású gyakori supraventricularis tachycardia, ventricularis tachycardia stb.); Vagy kombinált közepes-nagy szívburok folyadékgyülem, súlyos myocarditis stb.; Vagy instabil életjelekkel rendelkező betegek, akik hypertenziós gyógyszereket igényelnek.
• 4. Kontrollálhatatlan fertőzés, vagy aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel a szűréskor.
• 5. Aktív tüdőgümőkór a szűréskor.
• 6. Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis B mag antitest (HBcAb) pozitív és perifériás vér hepatitis B vírus (HBV) DNS titer nagyobb, mint a normál referenciaérték tartomány; Vagy hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitív és perifériás vér hepatitis C vírus (HCV) RNS titer nagyobb, mint a normál referenciaérték tartomány; Vagy humán immunhiány vírus (HIV) antitest pozitív; Vagy szifilisz teszt pozitív; Vagy citomegalovírus (CMV) DNS teszt pozitív.
• 7. Súlyos herpeszfertőzés előélet a szűrés előtt, például herpes encephalitis, szemherpesz vagy disszeminált herpesz; Herpesz vagy varicella-zoster vírus fertőzés jelei (különösen bárányhimlő, övsömör) a szűrés előtti 12 héten belül.
• 8. Aktív központi idegrendszeri betegséggel rendelkező betegek.
• 9. Daganatokkal, mint rosszindulatú betegségekkel rendelkező betegek a szűrés előtt.
• 10. Másodlagos vagy veleszületett immunhiány.
• 11. Bármilyen szív-, endokrin, hematológiai, máj-, immunológiai, metabolikus, urológiai, tüdő-, neurológiai, dermatológiai, pszichiátriai és vese betegség vagy más jelentős orvosi állapot előélet, amely megakadályozná a QT-019B alkalmazását, kivéve lupus.
• 12. Szilárd szerv transzplantáció vagy hematopoietikus őssejt transzplantáció a szűrés előtti 3 hónapban; Akut graft-versus-host betegség (GVHD) 2-es vagy magasabb fokozatú a szűrés előtti 2 héten belül.
• 13. Élő oltóanyag a szűrés előtti 4 héten belül.
• 14. Pozitív vér terhességi teszt.
• 15. Betegek, akik más klinikai vizsgálatokban vettek részt, és bármilyen beavatkozást kaptak a bevonás előtti 3 hónapban.
• 16. Bármilyen abnormális laboratóriumi teszt eredmény, amelyet a kutató klinikailag jelentősnek ítél meg, és megakadályozza az alany részvételét a vizsgálatban. A tartományon kívüli, de nem klinikailag jelentős laboratóriumi értékek nem tekintendők kizáró kritériumnak.
• 17. Bármilyen helyzet, amelyet a kutatók úgy ítélnek meg, hogy növelheti az alanyok kockázatát vagy zavarhatja a klinikai vizsgálat eredményét.