Allogeneic CD19/BCMA CAR-T para Doença Autoimune Relacionada com Células B

Critérios de Inclusão:

• Critérios de Inclusão Gerais:
• 1. A função dos principais órgãos deve cumprir os seguintes critérios (são permitidas exceções para anomalias relacionadas com a atividade da doença autoimune):
• 1) Função da Medula Óssea: a. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hemoglobina ≥ 60 g/L; c. Contagem de plaquetas ≥ 30 × 10⁹/L.
• 2) Função Hepática: ALT ≤ 3 × LSN (exceto quando a elevação é atribuível à miopatia inflamatória); AST ≤ 3 × LSN (exceto quando a elevação é atribuível à miopatia inflamatória); Bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN (≤ 3,0 × LSN permitido para síndrome de Gilbert).
• 3) Função Renal: TFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Participantes com TFGe < 30 mL/min/1,73 m² e/ou aqueles a receber terapia de substituição renal podem ser considerados elegíveis se, na opinião do investigador, o benefício potencial superar o risco e o participante ou tutor fornecer consentimento informado completo.)
• 4) Função Cardíaca: A ecocardiografia não mostra anomalias estruturais significativas e a fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 55%.
• 5) Função Pulmonar: Sem doença pulmonar grave, e SpO₂ ≥ 92%.
• 2. Mulheres em idade fértil devem usar contraceção medicamente aceitável ou praticar abstinência durante o período de tratamento do estudo e durante pelo menos 12 meses após o fim do tratamento do estudo.
• 3. Consentimento informado: O participante (e tutor se o participante for menor de idade) deve fornecer consentimento informado por escrito, indicando compreensão do propósito e procedimentos do estudo e vontade de participar.
• Critérios de Inclusão Específicos da Doença
• LES (Lúpus Eritematoso Sistémico):
• 1. Idade ≥ 5 anos.
• 2. Cumpre os critérios de classificação SLICC de 2012 ou EULAR/ACR de 2019 para LES.
• 3. Deve cumprir pelo menos uma das seguintes condições de tratamento adequado:
• 1) A doença ativa persiste apesar do tratamento adequado com glicocorticoides (≥1 mg/kg/dia de prednisona ou dose equivalente de outros corticosteroides) em combinação com pelo menos dois imunossupressores ou agentes biológicos durante pelo menos 3 meses, ou a função do órgão afetado não melhorou; ou incapacidade de reduzir a dose de glicocorticoide para ≤5 mg/dia após 6 meses de tratamento convencional;
• 2) Doentes que desenvolveram toxicidade medicamentosa intolerável durante a terapia convencional, ou têm contraindicações que impedem o tratamento padrão, ou tiveram múltiplas falhas de tratamento - podem ser considerados para inclusão após consentimento informado completo pelo investigador e pelo doente ou tutor legal;
• 3) Critérios SLEDAI-2K: Pontuação SLEDAI-2K ≥8; ou pontuação SLEDAI-2K ≥6 combinada com pelo menos um envolvimento de sistema orgânico Categoria A do BILAG-2004 ou duas Categoria B (ou ambos).
• 4. Sem ocorrência de síndrome de ativação macrofágica no mês anterior ao rastreio.
• 5. Ocorrência de sintomas de lúpus no SNC que requerem intervenção nos 60 dias anteriores ao rastreio, incluindo convulsões, psicose, eventos cerebrovasculares, etc.
• SRNS Resistente a Múltiplos Fármacos (MDR-SRNS):
• 1. Idade ≥3 anos, género ilimitado.
• 2. Diagnosticado com SRNS de acordo com as Diretrizes de 2021 da Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO#;
• 3. Deve cumprir pelo menos uma das seguintes condições de tratamento adequado:
• a) não alcançou uma resposta completa após 12 meses de tratamento com duas doses padrão de fármacos de substituição hormonal com diferentes mecanismos de ação ou recidiva da atividade da doença após remissão (pelo menos um dos dois fármacos é um inibidor da calcineurina como ciclosporina ou tacrolimus, outros fármacos de substituição incluem Micofenolato de Mofetil, ciclofosfamida, Taitacept ou rituximab).
• b) se não foi alcançada remissão após 3 a 6 meses de tratamento adequado com um inibidor da calcineurina. O investigador considera que os benefícios superam os riscos e o doente ou tutor deu consentimento informado completo, o doente pode ser considerado para inclusão.
• c) Doentes incapazes de tolerar a terapia convencional podem ser elegíveis se, na opinião do investigador, o benefício potencial superar o risco e o participante (ou tutor se menor) fornecer consentimento informado completo.
• d) Doentes com outras doenças, como lúpus eritematoso sistémico, que requerem tratamento sistémico a longo prazo com glicocorticoides ou imunossupressores, podem ser considerados para inclusão após o investigador determinar que os benefícios superam os riscos, e o doente ou tutor deu consentimento informado completo.
• 4. Foi realizada biópsia renal e o tipo patológico foi determinado como nefropatia de lesões mínimas (MCD) ou glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS);
• Nefropatia por IgA:
• 1. Idade: ≥ 5 anos, género ilimitado;
• 2. Nefropatia por IgA confirmada patologicamente por biópsia renal;
• 3. Tratados com Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) ou bloqueadores do recetor da angiotensina (BRA) durante pelo menos 3 meses e cumprem pelo menos um dos seguintes requisitos:
• a) Tratamento combinado ou sequencial com esteroides e pelo menos um imunossupressor ou biológico durante ≥ 3 meses; e quantificação de proteína urinária de 24 horas ≥500mg ou UPCR≥0,5 mg/mg;
• b) Declínio >50% na TFGe dentro de 3 meses;
• c) Doentes que são incapazes de tolerar o tratamento convencional e para os quais o investigador determina que os benefícios superam os riscos e que obtiveram consentimento informado completo do doente ou tutor podem ser considerados para inclusão;
• 4. Excluir sujeitos com outras causas secundárias; excluir doentes com pressão arterial não controlada.
• Esclerodermia Sistémica:
• 1. Idade: ≥ 5 anos, género ilimitado;
• 2. Esclerodermia que cumpre os critérios de classificação ACR de 2013
• 3. Anticorpos relacionados com esclerodermia positivos.
• 4. Pontuação de Pele de Rodnan Modificada (mRSS) ≥ 15 (pontuação total 51).
• 5. Deve cumprir pelo menos uma das seguintes condições de tratamento adequado:
• a) Tratado com glicocorticoides (≥0,5 mg/kg/dia) mais pelo menos um agente imunomodulador (incluindo antimaláricos, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, ou biológicos como rituximab, belimumab, talidomida) durante mais de 3 meses sem melhoria significativa.
• b) Cumpre critérios para doença rapidamente progressiva e não responde à terapia padrão; o participante pode ser incluído se o investigador determinar que o benefício potencial supera o risco e for obtido consentimento informado.
• c) Doentes incapazes de tolerar a terapia convencional podem ser elegíveis se o investigador determinar que o benefício potencial supera o risco e for obtido consentimento informado.
• 6. Presença de hipertensão arterial pulmonar grave (HAP), definida como pressão arterial pulmonar média >45 mmHg, ou outro envolvimento grave de órgãos principais será excluída.
• Vasculite Associada a ANCA Refratária/Recidivante:
• 1. Idade: ≥ 5 anos, género ilimitado;
• 2. Cumpre os critérios de diagnóstico para vasculite associada a ANCA de acordo com o algoritmo da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) de 2007 ou os critérios de classificação ACR/EULAR de 2022, incluindo poliangiite microscópica (MPA) e granulomatose com poliangiite (GPA).
• 3. AAV refratária é definida como: uma redução na Pontuação de Atividade da Vasculite de Birmingham (BVAS) inferior a 50%, uma pontuação persistente de ≥ 3, ou a ocorrência de novo envolvimento orgânico após ≥3 meses de terapia de indução padrão (incluindo glicocorticoides em combinação com Rituximab [RTX] ou Ciclofosfamida [CYC]); ou uma piora da doença durante a terapia de manutenção ou após a descontinuação do tratamento após a obtenção de remissão (BVAS = 0), o que exige o reinício da terapia de indução;
• 4. Ou cumpre os critérios para vasculite grave, com resposta inadequada à terapia padrão, e pode ser considerado para inclusão se o investigador determinar que os benefícios potenciais superam os riscos e o doente ou tutor legal fornecer consentimento informado completo.
• 5. Evidência de vasculite ativa cumprindo os seguintes critérios: Para participantes <18 anos de idade: Pontuação de Atividade da Vasculite Pediátrica (PVAS) ≥10 (pontuação total 63); Para participantes ≥18 anos de idade: Pontuação de Atividade da Vasculite de Birmingham (BVAS) ≥10 (pontuação total 63); indicando vasculite ativa.
• 6. Critério de Exclusão: Presença de hemorragia alveolar que requer suporte ventilatório por mais de uma semana.

Critérios de Exclusão:

• 1. Sujeitos com reações alérgicas graves conhecidas, hipersensibilidade, contraindicação a qualquer medicamento durante o ensaio (ciclofosfamida, tocilizumab), ou sujeitos com historial de reações alérgicas graves.
• 2. Sujeitos com insuficiência cardíaca grau III ou IV (classificação NYHA).
• 3. Ter historial de doença cardíaca congénita ou enfarte agudo do miocárdio nos 6 meses anteriores ao rastreio; Ou arritmias graves (incluindo taquicardia supraventricular frequente multifocal, taquicardia ventricular, etc.); Ou combinado com derrame pericárdico moderado a maciço, miocardite grave, etc; Ou doentes com sinais vitais instáveis que necessitem de fármacos hipertensivos.
• 4. Infeção incontrolável, ou infeção ativa que requer tratamento sistémico no rastreio.
• 5. Tinha tuberculose pulmonar ativa no rastreio.
• 6. Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo e título de DNA do vírus da hepatite B (HBV) no sangue periférico superior ao intervalo de valores de referência normal; Ou anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo e título de RNA do vírus da hepatite C (HCV) no sangue periférico superior ao intervalo de valores de referência normal; Ou positivo para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (VIH); Ou teste de sífilis positivo; Ou teste de DNA de citomegalovírus (CMV) positivo.
• 7. Historial de infeção por herpes grave antes do rastreio, como encefalite herpética, herpes ocular, ou herpes disseminado; Sinais de infeção por vírus do herpes ou varicela-zóster (especialmente varicela, herpes zóster) nas 12 semanas anteriores ao rastreio.
• 8. Doentes tinham doença ativa do sistema nervoso central.
• 9. Doentes com doenças malignas como tumores antes do rastreio.
• 10. Imunodeficiência secundária ou congénita.
• 11. Historial de qualquer doença cardíaca, endócrina, hematológica, hepática, imunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica e renal ou outra condição médica maior que impediria a administração de QT-019B, exceto lúpus.
• 12. Recebeu transplante de órgão sólido ou transplante de células estaminais hematopoiéticas nos 3 meses anteriores ao rastreio; Esteve presente doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) aguda de grau 2 ou superior nas 2 semanas anteriores ao rastreio.
• 13. Recebeu vacina viva nas 4 semanas antes do rastreio.
• 14. Teste de gravidez no sangue positivo.
• 15. Doentes que participaram noutros ensaios clínicos e receberam qualquer intervenção nos 3 meses antes da inclusão.
• 16. Quaisquer resultados anormais de testes laboratoriais considerados pelo investigador como clinicamente significativos e que impeçam o sujeito de participar no estudo. Valores de testes laboratoriais fora do intervalo e sem significado clínico não serão considerados como critérios de exclusão.
• 17. Qualquer situação considerada pelos investigadores que possa aumentar o risco dos sujeitos ou interferir com o resultado do ensaio clínico.