CAR-T alogénico CD19/BCMA para enfermedades autoinmunes relacionadas con células B

Criterios de inclusión:

• Criterios de inclusión comunes:
• 1.La función de los órganos principales debe cumplir los siguientes criterios (se permiten excepciones para anomalías relacionadas con la actividad de la enfermedad autoinmune):
• 1)Función de la médula ósea: a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hemoglobina ≥ 60 g/L; c. Recuento de plaquetas ≥ 30 × 10⁹/L.
• 2)Función hepática: ALT ≤ 3 × LSN (excepto cuando la elevación sea atribuible a miopatía inflamatoria); AST ≤ 3 × LSN (excepto cuando la elevación sea atribuible a miopatía inflamatoria); Bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN (se permite ≤ 3,0 × LSN para el síndrome de Gilbert).
• 3)Función renal: FGRe ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Los participantes con FGRe < 30 mL/min/1,73 m² y/o aquellos que reciben terapia de reemplazo renal pueden considerarse elegibles si, a juicio del investigador, el beneficio potencial supera el riesgo y el participante o tutor proporciona consentimiento informado completo).
• 4)Función cardíaca: La ecocardiografía no muestra anomalías estructurales significativas y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 55%.
• 5)Función pulmonar: Sin enfermedad pulmonar grave, y SpO₂ ≥ 92%.
• 2.Las mujeres en edad fértil deben usar anticoncepción médicamente aceptable o practicar la abstinencia durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 12 meses después del final del tratamiento del estudio.
• 3.Consentimiento informado: El participante (y el tutor si el participante es menor de edad) debe proporcionar consentimiento informado por escrito, indicando la comprensión del propósito y los procedimientos del estudio y la voluntad de participar.
• Criterios de inclusión específicos de la enfermedad
• LES (Lupus Eritematoso Sistémico):
• 1.Edad ≥ 5 años.
• 2.Cumple los criterios de clasificación de SLICC 2012 o EULAR/ACR 2019 para LES.
• 3.Debe cumplir al menos una de las siguientes condiciones de tratamiento adecuado:
• 1)La enfermedad activa persiste a pesar del tratamiento adecuado con glucocorticoides (≥1 mg/kg/día de prednisona o dosis equivalente de otros corticosteroides) en combinación con al menos dos inmunosupresores o agentes biológicos durante al menos 3 meses, o la función del órgano afectado no ha mejorado; o incapacidad para reducir la dosis de glucocorticoides a ≤5 mg/día después de 6 meses de tratamiento convencional;
• 2)Pacientes que han desarrollado toxicidad farmacológica intolerable durante la terapia convencional, o tienen contraindicaciones que impiden el tratamiento estándar, o han experimentado múltiples fracasos de tratamiento, pueden ser considerados para inscripción tras el consentimiento informado completo del investigador y del paciente o tutor legal;
• 3)Criterios SLEDAI-2K: Puntuación SLEDAI-2K ≥8; o puntuación SLEDAI-2K ≥6 combinada con al menos un compromiso de sistema orgánico de categoría A BILAG-2004 o dos de categoría B (o ambos).
• 4.Sin aparición de síndrome de activación macrofágica dentro del mes anterior al cribado.
• 5.Aparición de síntomas de lupus del SNC que requieran intervención dentro de los 60 días anteriores al cribado, incluyendo convulsiones, psicosis, eventos cerebrovasculares, etc.
• SRNS-MDR (Síndrome Nefrótico Resistente a Múltiples Fármacos):
• 1.Edad ≥3 años, género ilimitado.
• 2.Diagnosticado de SRNS según las Guías de la Iniciativa para la Mejora de los Resultados Globales en Enfermedad Renal (KDIGO) 2021;
• 3. Debe cumplir al menos una de las siguientes condiciones de tratamiento adecuado:
• a) no haber logrado una respuesta completa después de 12 meses de tratamiento con dos dosis estándar de fármacos de reemplazo hormonal con diferentes mecanismos de acción o recaída de la actividad de la enfermedad después de la remisión (al menos uno de los dos fármacos es un inhibidor de la calcineurina como ciclosporina o tacrolimus. Otros fármacos de reemplazo incluyen Micofenolato Mofetilo, ciclofosfamida, Taitacept o rituximab).
• b) si no se ha logrado la remisión después de 3 a 6 meses de tratamiento adecuado con un inhibidor de la calcineurina. El investigador juzga que los beneficios superan los riesgos y el paciente o tutor ha dado consentimiento informado completo, el paciente puede ser considerado para inclusión.
• c) Los pacientes que no pueden tolerar la terapia convencional pueden ser elegibles si, a juicio del investigador, el beneficio potencial supera el riesgo y el participante (o tutor si es menor) proporciona consentimiento informado completo.
• d) Los pacientes con otras enfermedades, como el lupus eritematoso sistémico, que requieren tratamiento sistémico prolongado con glucocorticoides o inmunosupresores, pueden ser considerados para inclusión después de que el investigador determine que los beneficios superan los riesgos, y el paciente o tutor ha dado consentimiento informado completo.
• 4.Se realizó biopsia renal y el tipo patológico se determinó como nefropatía de lesiones mínimas (MCD) o glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS);
• Nefropatía por IgA:
• 1. Edad: ≥ 5 años, género ilimitado;
• 2. Nefropatía por IgA confirmada patológicamente por biopsia renal;
• 3. Tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) durante al menos 3 meses y cumplir al menos uno de los siguientes requisitos:
• a) Tratamiento combinado o secuencial con esteroides y al menos un inmunosupresor o biológico durante ≥ 3 meses; y cuantificación de proteína en orina de 24 horas ≥500 mg o UPCR ≥0,5 mg/mg;
• b) Disminución >50% en el FGRe dentro de 3 meses;
• c) Los pacientes que no pueden tolerar el tratamiento convencional y para quienes el investigador determina que los beneficios superan los riesgos y que han obtenido consentimiento informado completo del paciente o tutor pueden ser considerados para inclusión;
• 4. Excluir sujetos con otras causas secundarias; excluir pacientes con presión arterial no controlada.
• Esclerosis sistémica:
• 1. Edad: ≥ 5 años, género ilimitado;
• 2. Esclerodermia que cumple los criterios de clasificación ACR 2013
• 3. Anticuerpos positivos relacionados con la esclerodermia.
• 4. Puntuación cutánea de Rodnan modificada (mRSS) ≥ 15 (puntuación total 51).
• 5. Debe cumplir al menos una de las siguientes condiciones de tratamiento adecuado:
• a) Tratado con glucocorticoides (≥0,5 mg/kg/día) más al menos un agente inmunomodulador (incluyendo antipalúdicos, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, o biológicos como rituximab, belimumab, talidomida) durante más de 3 meses sin mejora significativa.
• b) Cumple criterios de enfermedad rápidamente progresiva y no responde a la terapia estándar; el participante puede ser inscrito si el investigador determina que el beneficio potencial supera el riesgo y se obtiene consentimiento informado.
• c) Los pacientes que no pueden tolerar la terapia convencional pueden ser elegibles si el investigador determina que el beneficio potencial supera el riesgo y se obtiene consentimiento informado.
• 6. La presencia de hipertensión arterial pulmonar (HAP) grave, definida como una presión arterial pulmonar media >45 mmHg, u otra afectación grave de órganos principales será motivo de exclusión.
• Vasculitis Asociada a ANCA Refractaria/Recidivante:
• 1. Edad: ≥ 5 años, género ilimitado;
• 2. Cumple los criterios diagnósticos para vasculitis asociada a ANCA según el algoritmo de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) de 2007 o los criterios de clasificación ACR/EULAR 2022, incluyendo poliangeítis microscópica (PAM) y granulomatosis con poliangeítis (GPA).
• 3. La AAV refractaria se define como: una reducción en la Puntuación de Actividad de Vasculitis de Birmingham (BVAS) de menos del 50%, una puntuación persistente de ≥ 3, o la aparición de nuevo compromiso orgánico tras ≥3 meses de terapia de inducción estándar (incluyendo glucocorticoides en combinación con Rituximab [RTX] o Ciclofosfamida [CYC]); o un empeoramiento de la enfermedad durante la terapia de mantenimiento o después de la interrupción del tratamiento tras el logro de la remisión (BVAS = 0), lo que requiere la reiniciación de la terapia de inducción;
• 4. O cumple los criterios para vasculitis grave, con respuesta inadecuada a la terapia estándar, y puede ser considerado para inscripción si el investigador determina que los beneficios potenciales superan los riesgos y el paciente o tutor legal proporciona consentimiento informado completo.
• 5. Evidencia de vasculitis activa que cumple los siguientes criterios: Para participantes <18 años de edad: Puntuación de Actividad de Vasculitis Pediátrica (PVAS) ≥10 (puntuación total 63); Para participantes ≥18 años de edad: Puntuación de Actividad de Vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥10 (puntuación total 63); indicando vasculitis activa.
• 6. Criterio de exclusión: Presencia de hemorragia alveolar que requiera soporte ventilatorio durante más de una semana.

Criterios de exclusión:

• 1. Sujetos con reacciones alérgicas graves conocidas, hipersensibilidad, contraindicación a cualquier medicamento durante el ensayo (ciclofosfamida, tocilizumab), o sujetos con antecedentes de reacciones alérgicas graves.
• 2. Sujetos con insuficiencia cardíaca grado III o IV (clasificación NYHA).
• 3. Tener antecedentes de enfermedad cardíaca congénita o infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al cribado; O arritmias graves (incluyendo taquicardia supraventricular frecuente multiorigen, taquicardia ventricular, etc.); O combinado con derrame pericárdico moderado a masivo, miocarditis grave, etc; O pacientes con signos vitales inestables que necesiten fármacos hipertensivos.
• 4. Infección incontrolable, o infección activa que requiera tratamiento sistémico en el cribado.
• 5. Tuvo tuberculosis pulmonar activa en el cribado.
• 6. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) positivo y título de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica mayor que el rango de valor de referencia normal; O anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivo y título de ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en sangre periférica mayor que el rango de valor de referencia normal; O positivo para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); O prueba de sífilis positiva; O prueba de ADN de citomegalovirus (CMV) positiva.
• 7. Antecedentes de infección grave por herpes antes del cribado, como encefalitis herpética, herpes ocular o herpes diseminado; Signos de infección por virus del herpes o virus de la varicela-zóster (especialmente varicela, herpes zóster) dentro de las 12 semanas anteriores al cribado.
• 8. Los pacientes tenían enfermedad activa del sistema nervioso central.
• 9. Pacientes con enfermedades malignas como tumores antes del cribado.
• 10. Inmunodeficiencia secundaria o congénita.
• 11. Antecedentes de cualquier enfermedad cardíaca, endocrina, hematológica, hepática, inmunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica y renal u otra afección médica importante que impidiera la administración de QT-019B, excepto el lupus.
• 12. Recibió trasplante de órgano sólido o trasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los 3 meses anteriores al cribado; Estuvo presente enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda de grado 2 o superior dentro de las 2 semanas anteriores al cribado.
• 13. Recibió vacuna viva dentro de las 4 semanas antes del cribado.
• 14. Prueba de embarazo en sangre positiva.
• 15. Pacientes que habían participado en otros ensayos clínicos y recibido cualquier intervención dentro de los 3 meses antes de la inscripción.
• 16. Cualquier resultado anormal de prueba de laboratorio que el investigador considere clínicamente significativo e impida la participación del sujeto en el estudio. Los valores de las pruebas de laboratorio que estén fuera de rango y no sean de significación clínica no se considerarán criterios de exclusión.
• 17. Cualquier situación que los investigadores juzguen que pueda aumentar el riesgo de los sujetos o interferir con el resultado del ensayo clínico.