Аллогенные CAR-T клетки против CD19/BCMA для B-клеточных аутоиммунных заболеваний

Критерии включения:

• Общие критерии включения:
• 1. Функция основных органов должна соответствовать следующим критериям (допускаются исключения для отклонений, связанных с активностью аутоиммунного заболевания):
• 1) Функция костного мозга: a. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 10⁹/л; b. Гемоглобин ≥ 60 г/л; c. Количество тромбоцитов ≥ 30 × 10⁹/л.
• 2) Печеночная функция: АЛТ ≤ 3 × ВГН (за исключением случаев, когда повышение связано с воспалительной миопатией); АСТ ≤ 3 × ВГН (за исключением случаев, когда повышение связано с воспалительной миопатией); Общий билирубин ≤ 2,0 × ВГН (≤ 3,0 × ВГН допускается при синдроме Жильбера).
• 3) Почечная функция: рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м². (Участники с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² и/или те, кто получает заместительную почечную терапию, могут быть признаны подходящими, если, по мнению исследователя, потенциальная польза превышает риск, а участник или опекун дает полностью информированное согласие.)
• 4) Сердечная функция: Эхокардиография не показывает значительных структурных аномалий, а фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 55%.
• 5) Легочная функция: Отсутствие тяжелого заболевания легких, и SpO₂ ≥ 92%.
• 2. Женщины детородного возраста должны использовать медикаментозно приемлемые средства контрацепции или практиковать воздержание в период лечения в исследовании и в течение как минимум 12 месяцев после окончания лечения в исследовании.
• 3. Информированное согласие: Участник (и опекун, если участник является несовершеннолетним) должен предоставить письменное информированное согласие, указывающее на понимание цели и процедур исследования и готовность участвовать.
• Болезнеспецифические критерии включения
• СКВ:
• 1. Возраст ≥ 5 лет.
• 2. Соответствует классификационным критериям SLICC 2012 года или EULAR/ACR 2019 года для СКВ.
• 3. Должен соответствовать как минимум одному из следующих условий адекватного лечения:
• 1) Активность заболевания сохраняется, несмотря на адекватное лечение глюкокортикоидами (≥1 мг/кг/сут преднизона или эквивалентная доза других кортикостероидов) в комбинации с как минимум двумя иммунодепрессантами или биологическими препаратами в течение как минимум 3 месяцев, или функция пораженного органа не улучшилась; или невозможность снизить дозу глюкокортикоидов до ≤5 мг/сут после 6 месяцев стандартного лечения;
• 2) Пациенты, у которых развилась непереносимая лекарственная токсичность во время стандартной терапии, или имеются противопоказания, препятствующие стандартному лечению, или имели место множественные неудачи лечения — могут быть рассмотрены для включения после полного информированного согласия исследователя и пациента или законного опекуна;
• 3) Критерии SLEDAI-2K: Оценка SLEDAI-2K ≥8; или оценка SLEDAI-2K ≥6 в сочетании с как минимум одним вовлечением органа категории A по BILAG-2004 или двумя вовлечениями органа категории B (или обоими).
• 4. Отсутствие синдрома активации макрофагов в течение 1 месяца до скрининга.
• 5. Возникновение симптомов волчаночного поражения ЦНС, требующих вмешательства, в течение 60 дней до скрининга, включая судороги, психоз, цереброваскулярные события и т.д.
• Мультирезистентный СРНС
• 1. Возраст ≥3 лет, пол не ограничен.
• 2. Диагноз СРНС согласно Руководству KDIGO 2021 по заболеваниям почек: улучшение глобальных исходов;
• 3. Должен соответствовать как минимум одному из следующих условий адекватного лечения:
• а) не достиг полного ответа после 12 месяцев лечения двумя стандартными дозами препаратов гормональной замены с разными механизмами действия или рецидив активности заболевания после ремиссии (как минимум один из двух препаратов является ингибитором кальциневрина, таким как циклоспорин или такролимус, другие препараты замены включают микофенолата мофетил, циклофосфамид, Тайтацепт или ритуксимаб).
• b) если ремиссия не достигнута после 3–6 месяцев адекватного лечения одним ингибитором кальциневрина. Исследователь оценивает, что польза превышает риски, и пациент или опекун дал полностью информированное согласие, пациент может быть рассмотрен для включения.
• c) Пациенты, неспособные переносить стандартную терапию, могут быть подходящими, если, по мнению исследователя, потенциальная польза превышает риск, а участник (или опекун, если несовершеннолетний) дает полностью информированное согласие.
• d) Пациенты с другими заболеваниями, такими как системная красная волчанка, требующие длительного системного лечения глюкокортикоидами или иммунодепрессантами, могут быть рассмотрены для включения после того, как исследователь определит, что польза превышает риски, и пациент или опекун дал полностью информированное согласие.
• 4. Была проведена биопсия почки, и патологический тип был определен как минимальные изменения (МКИ) или фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС);
• Нефропатия IgA
• 1. Возраст: ≥ 5 лет, пол не ограничен;
• 2. Нефропатия IgA, подтвержденная патологически почечной биопсией;
• 3. Лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение как минимум 3 месяцев и соответствие как минимум одному из следующих требований:
• а) Комбинированное или последовательное лечение стероидами и как минимум одним иммунодепрессантом или биологическим препаратом в течение ≥ 3 месяцев; и суточная экскреция белка с мочой ≥500 мг или соотношение белок/креатинин в моче (СКОБ) ≥0,5 мг/мг;
• b) Снижение рСКФ более чем на 50% в течение 3 месяцев;
• c) Пациенты, которые не могут переносить стандартное лечение, и для которых исследователь определяет, что польза превышает риски, и которые получили полностью информированное согласие от пациента или опекуна, могут быть рассмотрены для включения;
• 4. Исключить субъектов с другими вторичными причинами; исключить пациентов с неконтролируемым артериальным давлением.
• Системный склероз:
• 1. Возраст: ≥ 5 лет, пол не ограничен;
• 2. Склеродермия, соответствующая классификационным критериям ACR 2013 года
• 3. Положительные антитела, связанные со склеродермией.
• 4. Модифицированная оценка кожи по Роднану (mRSS) ≥ 15 (общий балл 51).
• 5. Должен соответствовать как минимум одному из следующих условий адекватного лечения:
• а) Лечение глюкокортикоидами (≥0,5 мг/кг/сут) плюс как минимум одним иммуномодулирующим агентом (включая противомалярийные препараты, циклофосфамид, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин или биологические препараты, такие как ритуксимаб, белимумаб, талидомид) более 3 месяцев без значительного улучшения.
• b) Соответствует критериям быстро прогрессирующего заболевания и не отвечает на стандартную терапию; участник может быть включен, если исследователь определяет, что потенциальная польза превышает риск и получено информированное согласие.
• c) Пациенты, неспособные переносить стандартную терапию, могут быть подходящими, если исследователь определяет, что потенциальная польза превышает риск и получено информированное согласие.
• 6. Наличие тяжелой легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), определяемой как среднее давление в легочной артерии >45 мм рт.ст., или другое тяжелое поражение основных органов будет исключено.
• Рефрактерный/рецидивирующий АНЦА-ассоциированный васкулит:
• 1. Возраст: ≥ 5 лет, пол не ограничен;
• 2. Соответствует диагностическим критериям АНЦА-ассоциированного васкулита согласно алгоритму Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) 2007 года или классификационным критериям ACR/EULAR 2022 года, включая микроскопический полиангиит (МПА) и гранулематоз с полиангиитом (ГПА).
• 3. Рефрактерный ААВ определяется как: снижение индекса активности васкулита в Бирмингеме (BVAS) менее чем на 50%, постоянный балл ≥ 3, или возникновение нового вовлечения органа после ≥3 месяцев стандартной индукционной терапии (включая глюкокортикоиды в комбинации с Ритуксимабом [РТХ] или Циклофосфамидом [ЦФ]); или ухудшение заболевания во время поддерживающей терапии или после прекращения лечения после достижения ремиссии (BVAS = 0), что требует повторного начала индукционной терапии;
• 4. Или соответствует критериям тяжелого васкулита, с неадекватным ответом на стандартную терапию, и может быть рассмотрен для включения, если исследователь определяет, что потенциальная польза превышает риски, а пациент или законный опекун дает полностью информированное согласие.
• 5. Доказательства активного васкулита, соответствующие следующим критериям: Для участников <18 лет: Детский индекс активности васкулита (PVAS) ≥10 (общий балл 63); Для участников ≥18 лет: Индекс активности васкулита в Бирмингеме (BVAS) ≥10 (общий балл 63); указывающие на активный васкулит.
• 6. Критерий исключения: Наличие альвеолярного кровоизлияния, требующего респираторной поддержки более одной недели.

Критерии исключения:

• 1. Субъекты с известными тяжелыми аллергическими реакциями, гиперчувствительностью, противопоказаниями к любым лекарствам во время испытания (циклофосфамид, тоцилизумаб), или субъекты с историей тяжелых аллергических реакций.
• 2. Субъекты с сердечной недостаточностью III или IV класса (классификация NYHA).
• 3. Имеют историю врожденного порока сердца или острого инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до скрининга; Или тяжелые аритмии (включая многоочаговую частую наджелудочковую тахикардию, желудочковую тахикардию и т.д.); Или сочетание с умеренным до массивного перикардиального выпота, серьезного миокардита и т.д.; Или пациенты с нестабильными жизненными показателями, которым нужны гипотензивные препараты.
• 4. Неконтролируемая инфекция или активная инфекция, требующая системного лечения на момент скрининга.
• 5. Имели активный туберкулез легких на момент скрининга.
• 6. Положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) и титр ДНК вируса гепатита B (HBV) в периферической крови выше нормального референсного диапазона; Или положительные антитела к вирусу гепатита C (HCV) и титр РНК вируса гепатита C (HCV) в периферической крови выше нормального референсного диапазона; Или положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Или положительный тест на сифилис; Или положительный тест на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ).
• 7. История тяжелой герпетической инфекции до скрининга, такой как герпетический энцефалит, глазной герпес или диссеминированный герпес; Признаки инфекции герпеса или вируса ветряной оспы (особенно ветрянка, опоясывающий лишай) в течение 12 недель до скрининга.
• 8. Пациенты имели активное заболевание центральной нервной системы.
• 9. Пациенты со злокачественными заболеваниями, такими как опухоли, до скрининга.
• 10. Вторичный или врожденный иммунодефицит.
• 11. История любого сердечного, эндокринного, гематологического, печеночного, иммунологического, метаболического, урологического, легочного, неврологического, дерматологического, психиатрического и почечного заболевания или другого серьезного медицинского состояния, которое препятствовало бы введению QT-019B, за исключением волчанки.
• 12. Получили трансплантацию твердого органа или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев до скрининга; Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2 степени или выше присутствовала в течение 2 недель до скрининга.
• 13. Получили живую вакцину в течение 4 недель до скрининга.
• 14. Положительный тест на беременность по крови.
• 15. Пациенты, которые участвовали в других клинических испытаниях и получали любое вмешательство в течение 3 месяцев до включения.
• 16. Любые аномальные результаты лабораторных тестов, которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение и препятствуют участию субъекта в исследовании. Лабораторные значения, выходящие за пределы диапазона и не имеющие клинического значения, не будут считаться критериями исключения.
• 17. Любая ситуация, которая, по мнению исследователей, может увеличить риск для субъектов или повлиять на исход клинического испытания.