Allogen CD19/BCMA CAR-T for B-celle-relateret Autoimmun Sygdom

Inklusionskriterier:

• Fælles inklusionskriterier:
• 1. Hovedorganers funktion skal opfylde følgende kriterier (undtagelser tilladt for abnormaliteter relateret til autoimmun sygdomsaktivitet):
• 1) Knoglemarvsfunktion: a. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hæmoglobin ≥ 60 g/L; c. Trombocytantal ≥ 30 × 10⁹/L.
• 2) Leverfunktion: ALT ≤ 3 × ULN (undtagen når forhøjelsen skyldes inflammatorisk myopati); AST ≤ 3 × ULN (undtagen når forhøjelsen skyldes inflammatorisk myopati); Total bilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN tilladt for Gilberts syndrom).
• 3) Nyrefunktion: eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Deltagere med eGFR < 30 mL/min/1,73 m² og/eller dem, der modtager nyreerstattende behandling, kan overvejes berettigede, hvis forskeren vurderer, at den potentielle fordel opvejer risikoen, og deltageren eller værgen giver fuldt informeret samtykke.)
• 4) Hjertefunktion: Echokardiografi viser ingen signifikante strukturelle abnormaliteter og venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 55%.
• 5) Lungefunktion: Ingen alvorlig lunge sygdom, og SpO₂ ≥ 92%.
• 2. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge medicinsk acceptabel prævention eller praktisere afholdenhed under studiebehandlingsperioden og i mindst 12 måneder efter afslutningen af studiebehandlingen.
• 3. Informeret samtykke: Deltageren (og værgen, hvis deltageren er mindreårig) skal give skriftligt informeret samtykke, der angiver forståelse af studieformålet og procedurerne og villighed til at deltage.
• Sygdomsspecifikke inklusionskriterier
• SLE:
• 1. Alder ≥ 5 år.
• 2. Opfylder 2012 SLICC eller 2019 EULAR/ACR klassifikationskriterier for SLE.
• 3. Skal opfylde mindst en af følgende tilstrækkelige behandlingsbetingelser:
• 1) Aktiv sygdom vedvarer trods tilstrækkelig behandling med glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag prednison eller ækvivalent dosis af andre kortikosteroider) i kombination med mindst to immundæmpende midler eller biologiske agenter i mindst 3 måneder, eller berørt organfunktion er ikke forbedret; eller manglende evne til at reducere glukokortikoid dosis til ≤5 mg/dag efter 6 måneders konventionel behandling;
• 2) Patienter, der har udviklet uudholdelig lægemiddeltoksicitet under konventionel terapi, eller har kontraindikationer, der forhindrer standardbehandling, eller har oplevet flere behandlingsfejl - kan overvejes til inddragelse efter fuldt informeret samtykke fra forskeren og patienten eller retmæssig værge;
• 3) SLEDAI-2K Kriterier: SLEDAI-2K score ≥8; eller SLEDAI-2K score ≥6 kombineret med mindst et BILAG-2004 kategori A eller to kategori B organ system involveringer (eller begge).
• 4. Ingen forekomst af makrofagaktiveringssyndrom inden for 1 måned før screening.
• 5. Forekomst af CNS lupus symptomer, der kræver intervention inden for 60 dage før screening, inklusive kramper, psykose, cerebrovaskulære hændelser osv.
• MDR-SRNS
• 1. Alder ≥3 år, køn ubegrænset.
• 2. Diagnosticeret med SRNS i henhold til 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# retningslinjer;
• 3. Skal opfylde mindst en af følgende tilstrækkelige behandlingsbetingelser:
• a) har ikke opnået fuldstændigt respons efter 12 måneders behandling med to standarddoser af hormonerstattende lægemidler med forskellige virkningsmekanismer eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission (mindst et af de to lægemidler er en calcineurin-hæmmer såsom cyclosporin eller tacrolimus, andre erstatningslægemidler inkluderer Mycophenolate Mofetil, cyclophosphamide, Taitacept eller rituximab).
• b) hvis ingen remission er opnået efter 3 til 6 måneders tilstrækkelig behandling med en calcineurin-hæmmer. Forskeren vurderer, at fordelene opvejer risiciene, og patienten eller værgen har givet fuldt informeret samtykke, kan patienten overvejes til inklusion.
• c) Patienter, der ikke kan tolerere konventionel terapi, kan være berettigede, hvis forskeren vurderer, at den potentielle fordel opvejer risikoen, og deltageren (eller værgen, hvis mindreårig) giver fuldt informeret samtykke.
• d) Patienter med andre sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus, der kræver langvarig systemisk behandling med glukokortikoider eller immundæmpende midler, kan overvejes til inklusion efter at forskeren har fastslået, at fordelene opvejer risiciene, og patienten eller værgen har givet fuldt informeret samtykke.
• 4. Nyrebio p si blev udført, og den patologiske type blev bestemt til minimal lesions nefropati (MCD) eller fokal segmental glomerulosklerose (FSGS);
• IgA nefropati
• 1. Alder: ≥ 5 år, køn ubegrænset;
• 2. IgA nefropati patologisk bekræftet ved nyrebio p si;
• 3. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEI) eller angiotensin receptor blocker (ARB) behandlet i mindst 3 måneder og opfylder mindst et af følgende krav:
• a) Kombinations- eller sekventiel behandling med steroider og mindst et immundæmpende middel eller biologisk i ≥ 3 måneder; og 24-timers urinprotein kvantificering ≥500mg eller UPCR≥0,5mg/mg;
• b) >50% fald i eGFR inden for 3 måneder;
• c) Patienter, der ikke kan tolerere konventionel behandling, og for hvem forskeren fastslår, at fordelene opvejer risiciene, og som har opnået fuldt informeret samtykke fra patienten eller værgen, kan overvejes til inklusion;
• 4. Udeluk emner med andre sekundære årsager; udeluk patienter med ukontrolleret blodtryk.
• Systemisk sklerose:
• 1. Alder: ≥ 5 år, køn ubegrænset;
• 2. Sklerodermi, der opfylder 2013 ACR klassifikationskriterier
• 3. Positiv sklerodermi-relaterede antistoffer.
• 4. Modificeret Rodnan Hudscore (mRSS) ≥ 15 (total score 51).
• 5. Skal opfylde mindst en af følgende tilstrækkelige behandlingsbetingelser:
• a) Behandlet med glukokortikoider (≥0,5 mg/kg/dag) plus mindst et immunmodulerende middel (inklusive antimalariamidler, cyclophosphamide, azathioprin, mycophenolate mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin eller biologiske midler såsom rituximab, belimumab, thalidomid) i mere end 3 måneder uden signifikant forbedring.
• b) Opfylder kriterier for hurtigt progressiv sygdom og er uresponsiv på standardterapi; deltager kan inddrages, hvis forskeren fastslår, at potentiel fordel opvejer risiko, og informeret samtykke er opnået.
• c) Patienter, der ikke kan tolerere konventionel terapi, kan være berettigede, hvis forskeren fastslår, at potentiel fordel opvejer risiko, og informeret samtykke er opnået.
• 6. Tilstedeværelse af alvorlig pulmonal arteriel hypertension (PAH), defineret som et gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk >45 mmHg, eller anden alvorlig involvering af hovedorganer vil blive udelukket.
• Refraktær/Tilbagefaldet ANCA-associeret Vaskulitis:
• 1. Alder: ≥ 5 år, køn ubegrænset;
• 2. Opfylder diagnostiske kriterier for ANCA-associeret vaskulitis i henhold til 2007 European Medicines Agency (EMA) algoritme eller 2022 ACR/EULAR klassifikationskriterier, inklusive mikroskopisk polyangiitis (MPA) og granulomatose med polyangiitis (GPA).
• 3. Refraktær AAV er defineret som: en reduktion i Birmingham Vaskulitis Aktivitetsscore (BVAS) på mindre end 50%, en vedvarende score på ≥ 3, eller forekomsten af ny organinvolvering efter ≥3 måneders standard induktionsterapi (inklusive glukokortikoider i kombination med Rituximab [RTX] eller Cyclophosphamide [CYC]); eller en forværring af sygdommen under vedligeholdelsesterapi eller efter behandlingsophør efter opnåelse af remission (BVAS = 0), som nødvendiggør genoptagelse af induktionsterapi;
• 4. Eller opfylder kriterier for alvorlig vaskulitis, med utilstrækkeligt respons på standardbehandling, og kan overvejes til inddragelse, hvis forskeren fastslår, at de potentielle fordele opvejer risiciene, og patienten eller retmæssig værge giver fuldt informeret samtykke.
• 5. Bevis for aktiv vaskulitis, der opfylder følgende kriterier: For deltagere <18 år: Pediatric Vaskulitis Aktivitetsscore (PVAS) ≥10 (total score 63); For deltagere ≥18 år: Birmingham Vaskulitis Aktivitetsscore (BVAS) ≥10 (total score 63); indikerende aktiv vaskulitis.
• 6. Udelukkelseskriterium: Tilstedeværelse af alveolær blødning, der kræver ventilatorstøtte i mere end en uge.

Eksklusionskriterier:

• 1. Emner med kendt alvorlige allergiske reaktioner, overfølsomhed, kontraindikation over for nogen lægemidler under forsøget (cyclophosphamide, tocilizumab), eller emner med en historie af alvorlige allergiske reaktioner.
• 2. Emner med grad III eller IV hjertesvigt (NYHA klassifikation).
• 3. Har en historie af medfødt hjerte sygdom eller akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening; Eller alvorlige arytmier (inklusive multifrekvent supraventrikulær takykardi, ventrikulær takykardi osv.); Eller kombineret med moderat til massiv perikardial effusion, alvorlig myokarditis osv; Eller patienter med ustabile vitale tegn, der har brug for hypertensiv medicin.
• 4. Ukontrollerbar infektion, eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling ved screening.
• 5. Havde aktiv pulmonal tuberkulose ved screening.
• 6. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kern e antistof (HBcAb) positiv og perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA titer større end det normale referenceværdiområde; Eller hepatitis C virus (HCV) antistof positiv og perifert blod hepatitis C virus (HCV) RNA titer større end det normale referenceværdiområde; Eller positiv for human immundefektvirus (HIV) antistoffer; Eller syfilistest positiv; Eller cytomegalovirus (CMV) DNA test positiv.
• 7. Historie af alvorlig herpesinfektion før screening, såsom herpes encefalitis, okulær herpes eller dissemineret herpes; Tegn på herpes eller varicella-zoster virusinfektion (især skoldkopper, helvedesild) inden for 12 uger før screening.
• 8. Patienter havde aktiv central nervesystems sygdom.
• 9. Patienter med ondartede sygdomme såsom tumorer før screening.
• 10. Sekundær eller medfødt immundefekt.
• 11. Historie af enhver hjerte-, endokrin, hematologisk, leverbetinget, immunologisk, metabolsk, urologisk, pulmonal, neurologisk, dermatologisk, psykiatrisk og nyresygdom eller anden større medicinsk tilstand, der ville forhindre administration af QT-019B, undtagen lupus.
• 12. Modtaget transplantation af solide organer eller hematopoietisk stamcelletransplantation inden for 3 måneder før screening; Akut graft-versus-host sygdom (GVHD) af grad 2 eller derover var til stede inden for 2 uger før screening.
• 13. Modtaget levende vaccine inden for 4 uger før screening.
• 14. Testet positiv i Blod graviditetstest.
• 15. Patienter, der havde deltaget i andre kliniske forsøg og modtaget enhver intervention inden for 3 måneder før inddragelse.
• 16. Enhver abnorm laboratorietestresultat vurderet af forskeren til at være klinisk signifikant og forhindre emnet i at deltage i studiet. Laboratorietestværdier, der er uden for område og ikke af klinisk betydning, vil ikke blive betragtet som eksklusionskriterier.
• 17. Enhver situation vurderet af forskerne, der kan øge risikoen for emnerne eller forstyrre det kliniske forsøgs resultat.