Allogeeninen CD19/BCMA CAR-T B-solujen liittyvälle autoimmuunisairaudelle

Ottamiskriteerit:

• Yhteiset ottamiskriteerit:
• 1. Pääelimien toiminnan on täytettävä seuraavat kriteerit (poikkeukset sallittuja autoimmuunisairauden aktiivisuuteen liittyville poikkeavuuksille):
• 1) Luuytimen toiminta: a. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l; b. Hemoglobiini ≥ 60 g/l; c. Trombosyytit ≥ 30 × 10⁹/l.
• 2) Maksatoiminta: ALT ≤ 3 × yläraja (paitsi jos kohonnut arvo johtuu tulehduksellisesta myopatiasta); AST ≤ 3 × yläraja (paitsi jos kohonnut arvo johtuu tulehduksellisesta myopatiasta); Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 × yläraja (≤ 3,0 × yläraja sallitaan Gilbertin oireyhtymässä).
• 3) Munuaistoiminta: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Osallistujia, joiden eGFR < 30 ml/min/1,73 m² ja/tai jotka saavat munuaisten korvaushoitoa, voidaan pitää kelvollisina, jos tutkijan arviolla mahdollinen hyöty ylittää riskin ja osallistuja tai huoltaja antaa täydellisen tietoisen suostumuksen.)
• 4) Sydämen toiminta: Echokardiografian perusteella ei merkittäviä rakenteellisia poikkeavuuksia ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 55 %.
• 5) Keuhkotoiminta: Ei vakavaa keuhkosairautta, ja SpO₂ ≥ 92 %.
• 2. Lasten saamispotentiaaliset naiset on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä tai harjoitettava pidättyvyyttä tutkimushoidon aikana ja vähintään 12 kuukautta tutkimushoidon päätyttyä.
• 3. Tietoinen suostumus: Osallistujan (ja huoltajan, jos osallistuja on alaikäinen) on annettava kirjallinen tietoinen suostumus, joka osoittaa tutkimuksen tarkoituksen ja menettelyjen ymmärtämisen sekä halukkuuden osallistua.
• Sairauskohtaiset ottamiskriteerit
• SLE:
• 1. Ikä ≥ 5 vuotta.
• 2. Täyttää vuoden 2012 SLICC- tai vuoden 2019 EULAR/ACR-luokituskriteerit SLE:lle.
• 3. On täytettävä vähintään yksi seuraavista riittävän hoidon ehdoista:
• 1) Aktiivinen sairaus jatkuu riittävän glukokortikoidi-hoidon (≥1 mg/kg/päivä prednisolonia tai vastaava annos muita kortikosteroideja) jälkeen yhdistettynä vähintään kahteen immunosuppressanttiin tai biologiseen lääkkeeseen vähintään 3 kuukautta, tai vaikutetun elimen toiminta ei ole parantunut; tai glukokortikoidiannosta ei voida vähentää ≤5 mg/päivä 6 kuukauden perinteisen hoidon jälkeen;
• 2) Potilaat, joilla on kehittynyt sietämätön lääkemyrkytys perinteisen hoidon aikana, tai joilla on kontraindikaatioita, jotka estävät standardihoidon, tai jotka ovat kohdanneet useita hoitoepäonnistumisia - voidaan harkita mukaanottamista tutkijan ja potilaan tai laillisen huoltajan täydellisen tietoisen suostumuksen jälkeen;
• 3) SLEDAI-2K-kriteerit: SLEDAI-2K-pistemäärä ≥8; tai SLEDAI-2K-pistemäärä ≥6 yhdistettynä vähintään yhteen BILAG-2004-luokan A tai kahteen luokan B elinjärjestelmäosallistumiseen (tai molempiin).
• 4. Ei makrofagien aktivaatio-oireyhtymän esiintymistä 1 kuukautta ennen seulontaa.
• 5. CNS-lupus-oireiden esiintyminen, jotka vaativat väliintuloa 60 päivän kuluessa ennen seulontaa, mukaan lukien kouristukset, psykoottiset oireet, cerebrovaskulaariset tapahtumat jne.
• MDR-SRNS
• 1. Ikä ≥3 vuotta, sukupuolella ei rajoituksia.
• 2. Diagnosoitu SRNS vuoden 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# -ohjeistuksen mukaan;
• 3. On täytettävä vähintään yksi seuraavista riittävän hoidon ehdoista:
• a) ei ole saavuttanut täydellistä vastetta 12 kuukauden hoidon jälkeen kahdella standardiannoksella eri vaikutusmekanismiin omaavia hormoni-korvauslääkkeitä tai sairauden aktiivisuuden uusiutuminen remissiosta (vähintään yksi kahdesta lääkkeestä on kalsineuriini-inhibiittori kuten syklosporiini tai takrolimuusi, muut korvauslääkkeet sisältävät mykofenolaattimofetiiliä, syklofosfamidia, Taitaceptia tai rituksimapia).
• b) jos remissiota ei ole saavutettu 3-6 kuukauden riittävän hoidon jälkeen yhdellä kalsineuriini-inhibiittorilla. Tutkija arvioi, että hyödyt ylittävät riskit ja potilas tai huoltaja on antanut täydellisen tietoisen suostumuksen, potilas voidaan harkita mukaanottamiseksi.
• c) Perinteistä hoitoa sietämättömät potilaat voivat olla kelvollisia, jos tutkijan arviolla mahdollinen hyöty ylittää riskin ja osallistuja (tai huoltaja, jos alaikäinen) antaa täydellisen tietoisen suostumuksen.
• d) Potilaat, joilla on muita sairauksia, kuten systeeminen lupus erythematosus, jotka vaativat pitkäaikaista systemaattista hoitoa glukokortikoidien tai immunosuppressanttien kanssa, voidaan harkita mukaanottamiseksi tutkijan määritettyä, että hyödyt ylittävät riskit, ja potilas tai huoltaja on antanut täydellisen tietoisen suostumuksen.
• 4. Munuaisbiopsia suoritettu ja patologinen tyyppi määritetty minimaaliseksi muutokseksi (MCD) tai fokaaliseksi segmentaaliseksi glomeruloskleroosiksi (FSGS);
• IgA-nefropatia
• 1. Ikä: ≥ 5 vuotta, sukupuolella ei rajoituksia;
• 2. IgA-nefropatia patologisesti vahvistettu munuaisbiopsialla;
• 3. Angiotensiinin muuntava entsyymin estäjillä (ACEI) tai angiotensiinireseptorin estäjillä (ARB) hoidettu vähintään 3 kuukautta ja täyttää vähintään yhden seuraavista vaatimuksista:
• a) Steroidien ja vähintään yhden immunosuppressantin tai biologisen lääkkeen yhdistetty tai peräkkäinen hoito ≥ 3 kuukautta; ja 24 tunnin virtsan proteiinin määritys ≥500 mg tai UPCR ≥0,5 mg/mg;
• b) >50 % lasku eGFR:ssä 3 kuukauden sisällä;
• c) Perinteistä hoitoa sietämättömät potilaat, joille tutkija määrittää hyötyjen ylittävän riskit ja jotka ovat saaneet täydellisen tietoisen suostumuksen potilaalta tai huoltajalta, voidaan harkita mukaanottamiseksi;
• 4. Poissuljetaan muiden sekundaaristen syiden aiheuttamat yksilöt; poissuljetaan verenpainetta hallitsemattomat potilaat.
• Systeeminen skleroosi:
• 1. Ikä: ≥ 5 vuotta, sukupuolella ei rajoituksia;
• 2. Skleroderma, joka täyttää vuoden 2013 ACR-luokituskriteerit
• 3. Positiiviset skleroderma-liittyvät vasta-aineet.
• 4. Muokattu Rodnan ihon pistemäärä (mRSS) ≥ 15 (kokonaispistemäärä 51).
• 5. On täytettävä vähintään yksi seuraavista riittävän hoidon ehdoista:
• a) Hoidettu glukokortikoidien (≥0,5 mg/kg/päivä) kanssa yhdistettynä vähintään yhteen immunomodulaattoriin (mukaan lukien antimalarialääkkeet, syklofosfamidi, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini tai biologiset lääkkeet kuten rituksimapi, belimumabi, talidomidi) yli 3 kuukautta ilman merkittävää parannusta.
• b) Täyttää nopeasti etenevän sairauden kriteerit ja ei reagoi standardihoitoon; osallistuja voidaan ottaa mukaan, jos tutkija määrittää, että mahdollinen hyöty ylittää riskin ja tietoinen suostumus saadaan.
• c) Perinteistä hoitoa sietämättömät potilaat voivat olla kelvollisia, jos tutkija määrittää, että mahdollinen hyöty ylittää riskin ja tietoinen suostumus saadaan.
• 6. Vakavan keuhkovaltimoiden korkeapaineen (PAH) esiintyminen, määritelty keskimääräiseksi keuhkovaltimopaineeksi >45 mmHg, tai muu vakava pääelinten osallistuminen tullaan poissulkemaan.
• Refraktaarinen/uusiutuva ANCA-liittyvä vaskuliitti:
• 1. Ikä: ≥ 5 vuotta, sukupuolella ei rajoituksia;
• 2. Täyttää ANCA-liittyvän vaskuliitin diagnostiset kriteerit vuoden 2007 European Medicines Agency (EMA) -algoritmin tai vuoden 2022 ACR/EULAR-luokituskriteerien mukaan, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiitti (MPA) ja granulooman kanssa polyangiitti (GPA).
• 3. Refraktaarinen AAV määritellään: Birminghamin vaskuliittiaktiivisuuspistemäärän (BVAS) alenema alle 50 %, jatkuva pistemäärä ≥ 3, tai uuden elimen osallistumisen esiintyminen ≥3 kuukauden standardi-induktiivisen hoidon (mukaan lukien glukokortikoidit yhdistettynä Rituksimapiin [RTX] tai Syklofosfamidiin [CYC]) jälkeen; tai sairauden paheneminen ylläpitohoidon aikana tai hoidon keskeyttämisen jälkeen remission (BVAS = 0) saavuttamisen jälkeen, mikä edellyttää induktiivisen hoidon uudelleen aloittamista;
• 4. Tai täyttää vakavan vaskuliitin kriteerit, riittämättömällä vastauksella standardihoitoon, ja voidaan harkita mukaanottamiseksi, jos tutkija määrittää, että mahdolliset hyödyt ylittävät riskit ja potilas tai laillinen huoltaja antaa täydellisen tietoisen suostumuksen.
• 5. Aktiivisen vaskuliitin todisteet, jotka täyttävät seuraavat kriteerit: Osallistujille <18 vuotta: Lasten vaskuliittiaktiivisuuspistemäärä (PVAS) ≥10 (kokonaispistemäärä 63); Osallistujille ≥18 vuotta: Birminghamin vaskuliittiaktiivisuuspistemäärä (BVAS) ≥10 (kokonaispistemäärä 63); osoittaen aktiivista vaskuliittia.
• 6. Poissulkemiskriteeri: Alveolaarisen verenvuodon esiintyminen, joka vaatii hengitystukihoidon yli viikon ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Yksilöt, joilla on tiedettyjä vakavia allergisia reaktioita, yliherkkyyttä, kontraindikaatiota mihin tahansa tutkimuksen aikaisiin lääkkeisiin (syklofosfamidi, tosilitsumabi), tai yksilöt, joilla on anamneesissä vakavia allergisia reaktioita.
• 2. Yksilöt, joilla on luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokitus).
• 3. On anamneesissä synnynnäinen sydänsairaus tai akuutti sydäninfarkti 6 kuukautta ennen seulontaa; Tai vakavat rytmihäiriöt (mukaan lukien monilähtöinen usein esiintyvä supraventrikulaarinen takykardia, ventrikulaarinen takykardia jne.); Tai yhdistetty keskisuureen tai suureen perikardiaaliseen nestekertymään, vakavaan myokardiittiin jne; Tai potilaat, joilla on epävakaita elintoimintoja ja jotka tarvitsevat hypertensiivalääkkeitä.
• 4. Hallitsematon infektio tai aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa seulonnassa.
• 5. On aktiivista keuhkotuberkuloosia seulonnassa.
• 6. Hepatiitti B-pintavasta-aine (HBsAg) tai hepatiitti B-ydin vasta-aine (HBcAb) positiivinen ja perifeerisen veren hepatiitti B-viruksen (HBV) DNA-titteri suurempi kuin normaali viitealue; Tai hepatiitti C-viruksen (HCV) vasta-aine positiivinen ja perifeerisen veren hepatiitti C-viruksen (HCV) RNA-titteri suurempi kuin normaali viitealue; Tai ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aineet positiiviset; Tai syfilistesti positiivinen; Tai sytomegalovirus (CMV) DNA-testi positiivinen.
• 7. Anamneesissä vakava herpesinfektio ennen seulontaa, kuten herpes-encefalitti, silmän herpes tai levinnyt herpes; Herpes- tai varisella-zoster-viruksen infektion merkit (erityisesti vesirokko, vyöruusu) 12 viikon sisällä ennen seulontaa.
• 8. Potilailla on aktiivinen keskushermostosairaus.
• 9. Potilailla on pahanlaatuisia sairauksia, kuten kasvaimia ennen seulontaa.
• 10. Sekundaarinen tai synnynnäinen immunikatovirhe.
• 11. Anamneesissä mikä tahansa sydän-, endokriini-, hematologinen-, maksa-, immunologinen-, aineenvaihdunta-, urologinen-, keuhko-, neurologinen-, dermatologinen-, psykiatrinen- ja munuaissairaus tai muu merkittävä lääketieteellinen tila, joka estäisi QT-019B:n antamisen, lukuun ottamatta lupusta.
• 12. Saanut kiinteän elinsiirron tai hematopoieettisen kantasolusiirron 3 kuukautta ennen seulontaa; Akuutti graft-versus-host-tauti (GVHD) luokasta 2 tai ylempi esiintyi 2 viikkoa ennen seulontaa.
• 13. Saanut elävän rokotteen 4 viikkoa ennen seulontaa.
• 14. Veriraskaus testi positiivinen.
• 15. Potilaat, jotka olivat osallistuneet muihin kliinisiin tutkimuksiin ja saaneet minkä tahansa väliintulon 3 kuukautta ennen mukaanottamista.
• 16. Mikä tahansa poikkeava laboratoriotestitulos, jonka tutkija arvioi olevan kliinisesti merkittävä ja estävän yksilön osallistumisen tutkimukseen. Laboratoriotestiarvot, jotka ovat viitealueen ulkopuolella eivätkä ole kliinisesti merkittäviä, eivät tule poissulkemiskriteereiksi.
• 17. Mikä tahansa tilanne, jonka tutkijat arvioivat saattavan lisätä yksilöiden riskiä tai häiritä kliinisen tutkimuksen lopputulosta.