Allogeneische CD19/BCMA CAR-T-Zellen für B-Zell-assoziierte Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

• Allgemeine Einschlusskriterien:
• 1. Die Hauptorganfunktion muss die folgenden Kriterien erfüllen (Ausnahmen sind für Abnormalitäten im Zusammenhang mit der Aktivität der Autoimmunerkrankung zulässig):
• 1) Knochenmarkfunktion: a. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L; b. Hämoglobin ≥ 60 g/L; c. Thrombozytenzahl ≥ 30 × 10⁹/L.
• 2) Leberfunktion: ALT ≤ 3 × ULN (außer wenn die Erhöhung auf eine entzündliche Myopathie zurückzuführen ist); AST ≤ 3 × ULN (außer wenn die Erhöhung auf eine entzündliche Myopathie zurückzuführen ist); Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN erlaubt bei Gilbert-Syndrom).
• 3) Nierenfunktion: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Teilnehmer mit eGFR < 30 ml/min/1,73 m² und/oder solche, die eine Nierenersatztherapie erhalten, können als geeignet angesehen werden, wenn nach Einschätzung des Prüfers der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und der Teilnehmer oder gesetzliche Vertreter eine vollständig informierte Einwilligung erteilt.)
• 4) Herzfunktion: Die Echokardiographie zeigt keine signifikanten strukturellen Abnormalitäten und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) beträgt ≥ 55 %.
• 5) Lungenfunktion: Keine schwere Lungenerkrankung und SpO₂ ≥ 92 %.
• 2. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlungsphase und für mindestens 12 Monate nach Ende der Studienbehandlung medizinisch akzeptable Kontrazeptiva anwenden oder Enthaltsamkeit praktizieren.
• 3. Informierte Einwilligung: Der Teilnehmer (und gesetzliche Vertreter, falls der Teilnehmer minderjährig ist) muss eine schriftliche informierte Einwilligung erteilen, die das Verständnis des Studienzwecks und der -verfahren sowie die Bereitschaft zur Teilnahme belegt.
• Krankheitsspezifische Einschlusskriterien
• SLE:
• 1. Alter ≥ 5 Jahre.
• 2. Erfüllt die SLICC-Klassifikationskriterien von 2012 oder die EULAR/ACR-Klassifikationskriterien von 2019 für SLE.
• 3. Muss mindestens eine der folgenden adäquaten Behandlungsbedingungen erfüllen:
• 1) Aktive Erkrankung besteht trotz adäquater Behandlung mit Glukokortikoiden (≥1 mg/kg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide) in Kombination mit mindestens zwei Immunsuppressiva oder Biologika für mindestens 3 Monate fort, oder die betroffene Organfunktion hat sich nicht verbessert; oder Unfähigkeit, die Glukokortikoid-Dosis nach 6 Monaten konventioneller Behandlung auf ≤5 mg/Tag zu reduzieren;
• 2) Patienten, die während der konventionellen Therapie eine unerträgliche Arzneimitteltoxizität entwickelt haben, oder Kontraindikationen haben, die eine Standardbehandlung ausschließen, oder mehrere Therapieversager erlebt haben – können nach vollständiger informierter Einwilligung durch den Prüfer und den Patienten oder gesetzlichen Vertreter für die Einschreibung in Betracht gezogen werden;
• 3) SLEDAI-2K-Kriterien: SLEDAI-2K-Score ≥8; oder SLEDAI-2K-Score ≥6 kombiniert mit mindestens einem BILAG-2004-Kategorie-A- oder zwei Kategorie-B-Organsystembeteiligungen (oder beidem).
• 4. Kein Auftreten eines Makrophagenaktivierungssyndroms innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.
• 5. Auftreten von ZNS-Lupus-Symptomen, die innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening eine Intervention erfordern, einschließlich Krampfanfälle, Psychose, zerebrovaskuläre Ereignisse usw.
• MDR-SRNS
• 1. Alter ≥3 Jahre, Geschlecht unbeschränkt.
• 2. Diagnose von SRNS gemäß den 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO#-Richtlinien;
• 3. Muss mindestens eine der folgenden adäquaten Behandlungsbedingungen erfüllen:
• a) Keine vollständige Remission nach 12-monatiger Behandlung mit zwei Standarddosen von Hormonersatzpräparaten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen erreicht oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Remission (mindestens eines der beiden Medikamente ist ein Calcineurin-Inhibitor wie Cyclosporin oder Tacrolimus, andere Ersatzpräparate umfassen Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid, Taitacept oder Rituximab).
• b) Wenn nach 3 bis 6 Monaten adäquater Behandlung mit einem Calcineurin-Inhibitor keine Remission erreicht wurde. Der Prüfer beurteilt, dass der Nutzen die Risiken überwiegt und der Patient oder gesetzliche Vertreter eine vollständig informierte Einwilligung erteilt hat, kann der Patient für die Einschließung in Betracht gezogen werden.
• c) Patienten, die eine konventionelle Therapie nicht tolerieren können, können geeignet sein, wenn nach Einschätzung des Prüfers der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und der Teilnehmer (oder gesetzliche Vertreter, falls minderjährig) eine vollständig informierte Einwilligung erteilt.
• d) Patienten mit anderen Erkrankungen, wie systemischem Lupus erythematodes, die eine langfristige systemische Behandlung mit Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva erfordern, können nach Einschätzung des Prüfers, dass der Nutzen die Risiken überwiegt, und nach vollständiger informierter Einwilligung des Patienten oder gesetzlichen Vertreters für die Einschließung in Betracht gezogen werden.
• 4. Nierenbiopsie wurde durchgeführt und der pathologische Typ wurde als minimale Läsionsnephropathie (MCD) oder fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS) bestimmt;
• IgA-Nephropathie
• 1. Alter: ≥ 5 Jahre, Geschlecht unbeschränkt;
• 2. IgA-Nephropathie pathologisch durch Nierenbiopsie bestätigt;
• 3. Mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACEI) oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) für mindestens 3 Monate behandelt und erfüllt mindestens eine der folgenden Anforderungen:
• a) Kombinations- oder sequenzielle Behandlung mit Steroiden und mindestens einem Immunsuppressivum oder Biologikum für ≥ 3 Monate; und 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≥500mg oder UPCR≥0,5mg/mg;
• b) >50 % Abnahme der eGFR innerhalb von 3 Monaten;
• c) Patienten, die eine konventionelle Behandlung nicht tolerieren können und bei denen der Prüfer bestimmt, dass der Nutzen die Risiken überwiegt und die eine vollständig informierte Einwilligung des Patienten oder gesetzlichen Vertreters erhalten haben, können für die Einschließung in Betracht gezogen werden;
• 4. Ausschluss von Probanden mit anderen sekundären Ursachen; Ausschluss von Patienten mit unkontrolliertem Blutdruck.
• Systemische Sklerose:
• 1. Alter: ≥ 5 Jahre, Geschlecht unbeschränkt;
• 2. Sklerodermie, die die ACR-Klassifikationskriterien von 2013 erfüllt
• 3. Positive sklerodermiebezogene Antikörper.
• 4. Modifizierter Rodnan-Haut-Score (mRSS) ≥ 15 (Gesamtpunktzahl 51).
• 5. Muss mindestens eine der folgenden adäquaten Behandlungsbedingungen erfüllen:
• a) Behandlung mit Glukokortikoiden (≥0,5 mg/kg/Tag) plus mindestens einem immunmodulatorischen Mittel (einschließlich Antimalariamittel, Cyclophosphamid, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin oder Biologika wie Rituximab, Belimumab, Thalidomid) für mehr als 3 Monate ohne signifikante Verbesserung.
• b) Erfüllt Kriterien für rasch fortschreitende Erkrankung und spricht nicht auf Standardtherapie an; Teilnehmer können eingeschlossen werden, wenn der Prüfer bestimmt, dass der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und eine informierte Einwilligung eingeholt wird.
• c) Patienten, die eine konventionelle Therapie nicht tolerieren können, können geeignet sein, wenn der Prüfer bestimmt, dass der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt und eine informierte Einwilligung eingeholt wird.
• 6. Vorliegen einer schweren pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH), definiert als ein mittlerer pulmonalarterieller Druck >45 mmHg, oder andere schwere Beteiligungen der Hauptorgane werden ausgeschlossen.
• Refraktäre/Rezidivierende ANCA-assoziierte Vaskulitis:
• 1. Alter: ≥ 5 Jahre, Geschlecht unbeschränkt;
• 2. Erfüllt die diagnostischen Kriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis gemäß dem Algorithmus der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) von 2007 oder den ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2022, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis (MPA) und Granulomatose mit Polyangiitis (GPA).
• 3. Refraktäre AAV ist definiert als: Eine Reduktion des Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Scores (BVAS) von weniger als 50 %, ein anhaltender Score von ≥ 3 oder das Auftreten neuer Organbeteiligungen nach ≥3 Monaten Standardinduktionstherapie (einschließlich Glukokortikoide in Kombination mit Rituximab [RTX] oder Cyclophosphamid [CYC]); oder eine Verschlechterung der Erkrankung während der Erhaltungstherapie oder nach Behandlungsabbruch nach Erreichen der Remission (BVAS = 0), die eine Wiederaufnahme der Induktionstherapie erforderlich macht;
• 4. Oder erfüllt die Kriterien für schwere Vaskulitis, mit unzureichendem Ansprechen auf Standardtherapie, und kann für die Einschreibung in Betracht gezogen werden, wenn der Prüfer bestimmt, dass der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt und der Patient oder gesetzliche Vertreter eine vollständig informierte Einwilligung erteilt.
• 5. Nachweis einer aktiven Vaskulitis, die die folgenden Kriterien erfüllt: Für Teilnehmer <18 Jahre: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (Gesamtpunktzahl 63); Für Teilnehmer ≥18 Jahre: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (Gesamtpunktzahl 63); zeigt aktive Vaskulitis an.
• 6. Ausschlusskriterium: Vorliegen einer alveolären Hämorrhagie, die für mehr als eine Woche Beatmungsunterstützung erfordert.

Ausschlusskriterien:

• 1. Probanden mit bekannten schweren allergischen Reaktionen, Überempfindlichkeit, Kontraindikation gegen irgendwelche Medikamente während der Studie (Cyclophosphamid, Tocilizumab), oder Probanden mit einer Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen.
• 2. Probanden mit Herzinsuffizienz Grad III oder IV (NYHA-Klassifikation).
• 3. Haben eine Vorgeschichte von angeborener Herzerkrankung oder akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; Oder schwere Arrhythmien (einschließlich multiquellen häufiger supraventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Tachykardie usw.); Oder kombiniert mit mittlerem bis massivem Perikarderguss, schwerer Myokarditis usw.; Oder Patienten mit instabilen Vitalzeichen, die blutdrucksteigernde Medikamente benötigen.
• 4. Unkontrollierbare Infektion oder aktive Infektion, die zum Screening eine systemische Behandlung erfordert.
• 5. Hatten aktive Lungentuberkulose zum Screening.
• 6. Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv und periphere Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Titer größer als der normale Referenzwertbereich; Oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und periphere Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Titer größer als der normale Referenzwertbereich; Oder positiv für humane Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper; Oder Syphilis-Test positiv; Oder Zytomegalievirus (CMV)-DNA-Test positiv.
• 7. Vorgeschichte schwerer Herpesinfektion vor dem Screening, wie Herpesenzephalitis, Augenherpes oder disseminierter Herpes; Anzeichen von Herpes- oder Varizella-Zoster-Virusinfektion (insbesondere Windpocken, Gürtelrose) innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening.
• 8. Patienten hatten aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems.
• 9. Patienten mit malignen Erkrankungen wie Tumoren vor dem Screening.
• 10. Sekundäre oder angeborene Immundefizienz.
• 11. Vorgeschichte jeglicher Herz-, endokriner, hämatologischer, hepatischer, immunologischer, metabolischer, urologischer, pulmonaler, neurologischer, dermatologischer, psychiatrischer und renaler Erkrankungen oder anderer schwerwiegender medizinischer Zustände, die die Verabreichung von QT-019B verhindern würden, außer Lupus.
• 12. Erhielten feste Organtransplantation oder hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening; Akute Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) von Grad 2 oder höher lag innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening vor.
• 13. Erhielten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
• 14. Positiver Blut-Schwangerschaftstest.
• 15. Patienten, die an anderen klinischen Studien teilgenommen und innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung irgendeine Intervention erhalten hatten.
• 16. Jegliche abnormalen Laborergebnisse, die vom Prüfer als klinisch signifikant beurteilt werden und die Teilnahme des Probanden an der Studie verhindern. Laborwerte, die außerhalb des Bereichs liegen und nicht von klinischer Signifikanz sind, werden nicht als Ausschlusskriterien betrachtet.
• 17. Jegliche Situation, die von den Prüfern beurteilt wird, die das Risiko der Probanden erhöhen oder das Ergebnis der klinischen Studie beeinträchtigen könnte.