Allogenní CD19/BCMA CAR-T pro autoimunitní onemocnění související s B buňkami

Kritéria pro zařazení:

• Společná kritéria pro zařazení:
• 1. Hlavní orgánové funkce musí splňovat následující kritéria (výjimky jsou povoleny pro abnormality související s aktivitou autoimunitního onemocnění):
• 1) Funkce kostní dřeně: a. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l; b. Hemoglobin ≥ 60 g/l; c. Počet trombocytů ≥ 30 × 10⁹/l.
• 2) Jaterní funkce: ALT ≤ 3 × ULN (kromě případů, kdy je elevace přičítána zánětlivé myopatii); AST ≤ 3 × ULN (kromě případů, kdy je elevace přičítána zánětlivé myopatii); Celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN povoleno u Gilbertova syndromu).
• 3) Renální funkce: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Účastníci s eGFR < 30 ml/min/1,73 m² a/nebo ti, kteří podstupují náhradu ledvin, mohou být považováni za způsobilé, pokud podle posouzení výzkumníka potenciální přínos převažuje nad rizikem a účastník nebo zákonný zástupce poskytne plný informovaný souhlas.)
• 4) Srdeční funkce: Echokardiografie neukazuje významné strukturální abnormality a ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 55 %.
• 5) Plicní funkce: Žádné závažné plicní onemocnění a SpO₂ ≥ 92 %.
• 2. Ženy v reprodukčním věku musí používat medicínsky přijatelnou antikoncepci nebo praktikovat abstinenci během období léčby ve studii a po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení léčby ve studii.
• 3. Informovaný souhlas: Účastník (a zákonný zástupce, pokud je účastník nezletilý) musí poskytnout písemný informovaný souhlas, který prokazuje pochopení účelu a postupů studie a ochotu účastnit se.
• Onemocnění specifická kritéria pro zařazení
• SLE:
• 1. Věk ≥ 5 let.
• 2. Splňuje klasifikační kritéria SLICC z roku 2012 nebo EULAR/ACR z roku 2019 pro SLE.
• 3. Musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek adekvátní léčby:
• 1) Aktivní onemocnění přetrvává navzdory adekvátní léčbě glukokortikoidy (≥1 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů) v kombinaci s alespoň dvěma imunosupresivy nebo biologickými přípravky po dobu alespoň 3 měsíců, nebo se funkce postiženého orgánu nezlepšila; nebo neschopnost snížit dávku glukokortikoidů na ≤5 mg/den po 6 měsících konvenční léčby;
• 2) Pacienti, u kterých se během konvenční léčby vyvinula nesnesitelná léková toxicita, nebo kteří mají kontraindikace vylučující standardní léčbu, nebo kteří zaznamenali opakované neúspěchy léčby – mohou být zváženi k zařazení po plném informovaném souhlasu výzkumníka a pacienta nebo zákonného zástupce;
• 3) Kritéria SLEDAI-2K: Skóre SLEDAI-2K ≥8; nebo skóre SLEDAI-2K ≥6 v kombinaci s alespoň jedním postižením orgánového systému kategorie A podle BILAG-2004 nebo dvěma kategorie B (nebo obojím).
• 4. Žádný výskyt syndromu aktivace makrofágů do 1 měsíce před screeningem.
• 5. Výskyt příznaků lupusu CNS vyžadujících intervenci do 60 dnů před screeningem, včetně záchvatů, psychózy, cerebrovaskulárních příhod atd.
• MDR-SRNS
• 1. Věk ≥3 roky, pohlaví neomezeno.
• 2. Diagnóza SRNS podle pokynů Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# z roku 2021;
• 3. Musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek adekvátní léčby:
• a) nedosáhli úplné odpovědi po 12 měsících léčby dvěma standardními dávkami hormonálních substitučních léků s odlišným mechanismem účinku nebo relapsu onemocnění po remisi (alespoň jeden ze dvou léků je inhibitorem kalcineurinu, jako je cyklosporin nebo takrolimus, další substituční léky zahrnují mykofenolát mofetil, cyklofosfamid, taitacept nebo rituximab).
• b) pokud nebylo dosaženo remise po 3 až 6 měsících adekvátní léčby jedním inhibitorem kalcineurinu. Výzkumník posoudí, že přínosy převažují nad riziky a pacient nebo zákonný zástupce poskytl plný informovaný souhlas, pacient může být zvážen k zařazení.
• c) Pacienti, kteří nesnesou konvenční léčbu, mohou být způsobilí, pokud podle posouzení výzkumníka potenciální přínos převažuje nad rizikem a účastník (nebo zákonný zástupce, pokud je nezletilý) poskytne plný informovaný souhlas.
• d) Pacienti s jinými onemocněními, jako je systémový lupus erythematodes, vyžadující dlouhodobou systémovou léčbu glukokortikoidy nebo imunosupresivy, mohou být zváženi k zařazení poté, co výzkumník určí, že přínosy převažují nad riziky, a pacient nebo zákonný zástupce poskytl plný informovaný souhlas.
• 4. Byla provedena renální biopsie a patologický typ byl určen jako minimální změny nefropatie (MCD) nebo fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS);
• IgA nefropatie
• 1. Věk: ≥ 5 let, pohlaví neomezeno;
• 2. IgA nefropatie patologicky potvrzená renální biopsií;
• 3. Léčba inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátory receptoru pro angiotensin (ARB) po dobu alespoň 3 měsíců a splňuje alespoň jednu z následujících požadavků:
• a) Kombinovaná nebo sekvenční léčba steroidy a alespoň jedním imunosupresivem nebo biologikem po dobu ≥ 3 měsíců; a 24hodinová kvantifikace proteinurie ≥500 mg nebo UPCR ≥0,5 mg/mg;
• b) Pokles eGFR o >50 % do 3 měsíců;
• c) Pacienti, kteří nesnesou konvenční léčbu a u kterých výzkumník určí, že přínosy převažují nad riziky a kteří získali plný informovaný souhlas od pacienta nebo zákonného zástupce, mohou být zváženi k zařazení;
• 4. Vyloučit subjekty s jinými sekundárními příčinami; vyloučit pacienty s nekontrolovaným krevním tlakem.
• Systémová sklerodermie:
• 1. Věk: ≥ 5 let, pohlaví neomezeno;
• 2. Sklerodermie splňující klasifikační kritéria ACR z roku 2013
• 3. Pozitivní protilátky související se sklerodermií.
• 4. Modifikované skóre Rodnan (mRSS) ≥ 15 (celkové skóre 51).
• 5. Musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek adekvátní léčby:
• a) Léčba glukokortikoidy (≥0,5 mg/kg/den) plus alespoň jedním imunomodulačním činidlem (včetně antimalarik, cyklofosfamidu, azathioprinu, mykofenolátu mofetilu, metotrexátu, leflunomidu, takrolimu, cyklosporinu nebo biologik jako rituximab, belimumab, thalidomid) po dobu více než 3 měsíců bez významného zlepšení.
• b) Splňuje kritéria pro rychle progresivní onemocnění a nereaguje na standardní terapii; účastník může být zařazen, pokud výzkumník určí, že potenciální přínos převažuje nad rizikem a je získán informovaný souhlas.
• c) Pacienti, kteří nesnesou konvenční léčbu, mohou být způsobilí, pokud výzkumník určí, že potenciální přínos převažuje nad rizikem a je získán informovaný souhlas.
• 6. Přítomnost závažné plicní arteriální hypertenze (PAH), definované jako střední tlak v plicní tepně >45 mmHg, nebo jiné závažné postižení hlavních orgánů bude vyloučeno.
• Refrakterní/relabující ANCA-asociovaná vaskulitida:
• 1. Věk: ≥ 5 let, pohlaví neomezeno;
• 2. Splňuje diagnostická kritéria pro ANCA-asociovanou vaskulitidu podle algoritmu Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) z roku 2007 nebo klasifikačních kritérií ACR/EULAR z roku 2022, včetně mikroskopické polyangiitidy (MPA) a granulomatózy s polyangiitidou (GPA).
• 3. Refrakterní AAV je definována jako: snížení Birminghamského skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) o méně než 50 %, trvalé skóre ≥ 3, nebo výskyt nového postižení orgánu po ≥3 měsících standardní indukční terapie (včetně glukokortikoidů v kombinaci s Rituximabem [RTX] nebo Cyklofosfamidem [CYC]); nebo zhoršení onemocnění během udržovací léčby nebo po ukončení léčby po dosažení remise (BVAS = 0), což vyžaduje opětovné zahájení indukční terapie;
• 4. Nebo splňuje kritéria pro závažnou vaskulitidu, s nedostatečnou odpovědí na standardní léčbu, a může být zvážena k zařazení, pokud výzkumník určí, že potenciální přínosy převažují nad riziky a pacient nebo zákonný zástupce poskytne plný informovaný souhlas.
• 5. Důkaz aktivní vaskulitidy splňující následující kritéria: Pro účastníky <18 let: Pediatrické skóre aktivity vaskulitidy (PVAS) ≥10 (celkové skóre 63); Pro účastníky ≥18 let: Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥10 (celkové skóre 63); indikující aktivní vaskulitidu.
• 6. Vylučovací kritérium: Přítomnost alveolárního krvácení vyžadujícího ventilační podporu po dobu více než jednoho týdne.

Vylučovací kritéria:

• 1. Subjekty se známými závažnými alergickými reakcemi, přecitlivělostí, kontraindikací k jakýmkoli lékům během studie (cyklofosfamid, tocilizumab), nebo subjekty s anamnézou závažných alergických reakcí.
• 2. Subjekty se srdečním selháním stupně III nebo IV (klasifikace NYHA).
• 3. Anamnéza vrozené srdeční vady nebo akutního infarktu myokardu do 6 měsíců před screeningem; Nebo závažné arytmie (včetně časté supraventrikulární tachykardie z více zdrojů, ventrikulární tachykardie atd.); Nebo kombinace se středním až masivním perikardiálním výpotkem, závažnou myokarditidou atd.; Nebo pacienti s nestabilními vitálními funkcemi, kteří potřebují antihypertenziva.
• 4. Nekontrolovatelná infekce nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu při screeningu.
• 5. Aktivní plicní tuberkulóza při screeningu.
• 6. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti jádru hepatitidy B (HBcAb) a titr DNA viru hepatitidy B (HBV) v periferní krvi vyšší než normální referenční rozsah; Nebo pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a titr RNA viru hepatitidy C (HCV) v periferní krvi vyšší než normální referenční rozsah; Nebo pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); Nebo pozitivní test na syfilis; Nebo pozitivní test DNA cytomegaloviru (CMV).
• 7. Anamnéza závažné herpetické infekce před screeningem, jako je herpetická encefalitida, oční herpes nebo diseminovaný herpes; Známky infekce virem herpes nebo varicella-zoster (zejména plané neštovice, pásový opar) do 12 týdnů před screeningem.
• 8. Pacienti měli aktivní onemocnění centrálního nervového systému.
• 9. Pacienti s maligními onemocněními, jako jsou nádory, před screeningem.
• 10. Sekundární nebo vrozená imunodeficience.
• 11. Anamnéza jakéhokoli srdečního, endokrinního, hematologického, jaterního, imunologického, metabolického, urologického, plicního, neurologického, dermatologického, psychiatrického a renálního onemocnění nebo jiného závažného zdravotního stavu, který by zabránil podání QT-019B, kromě lupusu.
• 12. Podstoupili transplantaci solidního orgánu nebo transplantaci hematopoetických kmenových buněk do 3 měsíců před screeningem; Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) stupně 2 nebo vyššího byla přítomna do 2 týdnů před screeningem.
• 13. Podstoupili živou vakcínu do 4 týdnů před screeningem.
• 14. Pozitivní těhotenský test z krve.
• 15. Pacienti, kteří se účastnili jiných klinických studií a podstoupili jakoukoli intervenci do 3 měsíců před zařazením.
• 16. Jakékoli abnormální výsledky laboratorních testů, které výzkumník posoudí jako klinicky významné a zabrání subjektu účastnit se studie. Laboratorní hodnoty mimo rozsah, které nejsou klinicky významné, nebudou považovány za vylučovací kritéria.
• 17. Jakákoli situace, kterou výzkumníci posoudí jako možnost zvýšení rizika pro subjekty nebo ovlivnění výsledku klinické studie.