ATH-063治疗复发/难治性中重度活动性溃疡性结肠炎患者疗效和安全性的概念验证研究

纳入标准：

• 能够理解并愿意提供知情同意，并能遵守试验程序和限制。
• 在知情同意时，年龄在18至75岁（含）之间的男性或女性（出生时指定，包括所有性别认同）参与者。
• 男性或女性参与者必须处于绝经后/手术绝育、性禁欲状态，或使用2种方案指定的避孕方法，包括1种物理屏障方法（避孕套或隔膜）加1种高效方法（即激素避孕、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管结扎、输精管切除术或完全性禁欲）。有生育能力的女性（WOCBP）还必须未怀孕且未哺乳。
• 在筛选前至少4个月通过内镜和组织学证据确诊为UC。如果源文件中无确认证据，本试验的筛选内镜和组织学报告可作为证据。
• 患有中度至重度活动性UC，定义为UCDSS评分5至9分，EMA亚评分为2至3分（在筛选视频内镜的中央审查中获得）。
• 在筛选结肠镜检查中，活动性UC延伸超过肛缘>15厘米。
• 有中度至重度活动性UC的文档记录，且对1至2种先前批准的生物/高级UC疗法（即生物疗法，如抗肿瘤坏死因子[TNF]、抗整合素和抗白细胞介素[IL]-12/23疗法；或高级疗法，如1-磷酸鞘氨醇[S1P]受体调节剂和Janus激酶[JAK]抑制剂[例如托法替尼]；其中一种必须是抗TNF疗法；另一种（如适用）可具有相同或不同的作用机制）在UC治疗批准剂量下无效（应答不足——在批准诱导剂量诱导治疗后仍有持续活动性疾病的体征和症状；或应答丧失——在先前临床获益后维持剂量期间活动性疾病体征和症状复发[尽管有临床益处但停药不符合生物治疗失败条件]）。
• 有对常规标准护理疗法（即皮质类固醇[如泼尼松和布地奈德]、5-氨基水杨酸[如美沙拉秦、柳氮磺吡啶]或其他免疫调节剂[如硫嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素和他克莫司]）应答不足、应答丧失或不耐受的文档记录。
• 任何先前疗法，包括任何不允许作为伴随标准护理疗法的研究药物，必须在筛选前至少停药4周或5个半衰期（以较长者为准），或参与者在筛选开始时通过治疗药物监测未检测到活性药物。

• 筛选实验室测试结果符合以下参数：

  1. 血红蛋白≥8 g/dL
  2. 白细胞（WBC）≥3×10³/μL
  3. 中性粒细胞计数≥1.5×10³/μL
  4. 血小板计数≥100,000/μL
  5. 血清肌酐≤1.5 mg/dL和/或肌酐清除率>80 mL/min
  6. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）值必须在进行测试的实验室正常上限（ULN）的2倍以内
  7. 在筛选时，无Gilbert综合征参与者的总胆红素≤1.5×ULN
  8. 在筛选时，有Gilbert综合征参与者的总胆红素≤2×ULN

排除标准：

• 筛选时，研究者判断可能干扰试验目标或参与者安全性的临床显著异常病史、体格检查、生命体征、心电图或实验室测试异常发现。
• 可能显著影响口服药物吸收的手术（如胃旁路术）或医疗状况（由研究者判断）。
• 筛选前12周内因UC加重需要静脉注射（IV）皮质类固醇（即UC发作）住院。
• 当前有暴发性结肠炎、中毒性巨结肠的证据，或筛选前6个月内中毒性巨结肠或肠穿孔的近期病史。
• 研究者判断参与者可能在试验药物开始给药后12周内需要结肠切除术。
• UC仅限于直肠或右结肠。
• 存在或曾有符合克罗恩病（CD）的肠瘘。
• 缺血性结肠炎病史。
• 不确定性结肠炎或显微镜下结肠炎病史。
• 放射性结肠炎病史。
• CD病史。
• 结肠狭窄病史。
• 筛选时艰难梭菌（C. difficile）、细菌感染或虫卵和寄生虫粪便测试结果阳性（对于细菌感染，仅当活动性感染需要抗生素治疗时排除）。
• 根据研究者判断，有或证据表明任何广泛的结肠切除或次全或全结肠切除术（无论有无造口或回肠肛门袋），可能妨碍对试验干预在临床疾病活动性上的充分评估。
• 当前有结肠腺瘤、异型增生，或过去确诊的结肠异型增生未根除（UC病史>8年的参与者应在筛选访视前1年内进行结肠镜检查以筛查异型增生，或可在筛选结肠镜检查中进行）。有腺瘤性息肉病史的参与者，如果息肉已完全切除（有文档记录），且在筛选时组织学评估无息肉且无异型增生证据，则有资格。
• 研究者判断当前有任何未完全缓解的恶性肿瘤（已完全切除并解决的皮肤基底细胞癌和原位鳞状细胞癌除外）。先前恶性肿瘤必须在筛选前缓解>2年。
• 暴露于>2种先前批准的生物/高级UC疗法（如纳入标准中定义），且在UC治疗批准剂量下。
• 首次试验药物给药前12个月内使用耗竭B或T细胞的药物（如利妥昔单抗）。
• 参与者有潜在活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染或HBV感染再激活风险；丙型肝炎病毒（HCV）抗体（抗-HCV）或HCV RNA阳性（除非有已清除且文档记录持续病毒学应答>2年的HCV病史）；或筛选时人类免疫缺陷病毒抗体（抗-HIV）1/2阳性。
• 有严重、进展性或未控制的肾脏、肝脏、血液、内分泌、肺部、心脏、神经、精神或脑部疾病；或其体征或症状。
• 有或并发不稳定缺血性心脏病或严重充血性心力衰竭（纽约心脏协会III级或IV级）病史。
• 筛选前1年内有酒精或药物滥用或依赖史，研究者认为可能损害参与者遵守试验方案要求的能力。
• 试验期间怀孕、哺乳或计划怀孕的女性参与者。
• 正在接受管饲、规定配方饮食或全胃肠外营养。
• 有出血性疾病史或近期使用抗血小板或抗血栓药物，研究者认为可能妨碍在试验方案规定时间内安全进行内镜程序和活检。
• 使用P-糖蛋白（P-gp；如胺碘酮、克拉霉素、环孢素、酮康唑、利托那韦、维拉帕米）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP；如环孢素A、他克莫司、吉非替尼）抑制剂药物。
• 根据研究者判断，有任何其他妨碍充分理解、合作和遵守试验程序的情况，或任何可能对参与者安全构成风险的情况（包括对试验药物产品的任何已知过敏）。