Machbarkeitsstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der ATH-063-Behandlung bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem mäßig bis schwer aktivem Colitis ulcerosa (CU)

Einschlusskriterien:

• In der Lage, die Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen und bereit, diese zu erteilen, sowie in der Lage, die Studienverfahren und -einschränkungen einzuhalten.
• Männliche oder weibliche (bei Geburt zugewiesen, einschließlich aller Geschlechtsidentitäten) Teilnehmer im Alter von 18 bis 75 Jahren, einschließlich, zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung.
• Männliche oder weibliche Teilnehmer müssen postmenopausal/chirurgisch steril sein, sexuell enthaltsam leben oder 2 Formen der studienprotokollspezifischen Kontrazeption anwenden, einschließlich 1 physikalischer Barriere-Methode (Kondom oder Diaphragma) plus 1 hochwirksamer Methode (d.h. hormonelle Kontrazeption, Intrauterinpessar, intrauterines Hormonfreisetzungssystem, bilaterale Okklusion, Vasektomie oder vollständige sexuelle Enthaltsamkeit). Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen außerdem nicht schwanger sein und nicht stillen.
• Diagnose einer UC, bestätigt durch endoskopische und histologische Befunde mindestens 4 Monate vor dem Screening. Wenn die Bestätigung in der Quellendokumentation nicht verfügbar ist, können die Screening-Endoskopie- und Histologieberichte für diese Studie als Nachweis dienen.
• Mäßig bis schwer aktive UC, definiert als UCDSS von 5 bis 9, mit einem EMA-Subscore von 2 bis 3 (erhalten während der zentralen Überprüfung der Screening-Videoendoskopie).
• Aktive UC, die sich >15 cm über den Analkanal hinaus erstreckt, wie bei der Screening-Koloskopie festgestellt.
• Dokumentation einer mäßig bis schwer aktiven UC, die refraktär ist (unzureichendes Ansprechen - Zeichen und Symptome einer persistierend aktiven Erkrankung trotz Induktionsbehandlung in der zugelassenen Induktionsdosierung gemäß Produktlabel; oder Verlust des Ansprechens - Wiederauftreten von Zeichen und Symptomen einer aktiven Erkrankung während der Erhaltungsdosis nach vorherigem klinischem Nutzen [Absetzen trotz klinischem Nutzen qualifiziert nicht als Versagen einer Biologika-Therapie]) gegenüber 1 bis 2 vorherigen zugelassenen Biologika-/fortgeschrittenen UC-Therapien (d.h. Biologika-Therapien wie Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF], Anti-Integrin und Anti-Interleukin [IL]-12/23-Therapien; oder fortgeschrittene Therapien wie Sphingosin-1-Phosphat [S1P]-Rezeptor-Modulatoren und Janus-Kinase [JAK]-Inhibitoren [z.B. Tofacitinib]; eine davon muss eine Anti-TNF-Therapie gewesen sein; die andere, falls zutreffend, kann denselben oder einen anderen Wirkmechanismus gehabt haben), wenn in für die Behandlung von UC zugelassenen Dosen verabreicht.
• Dokumentation eines unzureichenden Ansprechens, Verlusts des Ansprechens oder einer Unverträglichkeit gegenüber konventioneller Standardtherapie mit Kortikosteroiden (d.h. Prednison und Budesonid), 5-ASAs (d.h. Mesalamin, Sulfasalazin) oder anderen Immunmodulatoren (d.h. Thiopurine, Methotrexat, Cyclosporin und Tacrolimus).
• Jede vorherige Therapie, einschließlich jeglicher Prüfpräparate, die nicht als begleitende Standardtherapie erlaubt sind, muss mindestens 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor dem Screening abgesetzt worden sein, je nachdem, was länger ist, oder der Teilnehmer muss zu Beginn des Screenings keinen aktiven Wirkstoff nachweisen, wie durch therapeutisches Drug-Monitoring bestimmt.

• Hat Screening-Laborergebnisse innerhalb der folgenden Parameter:

  1. Hämoglobin ≥8 g/dL
  2. Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥3×10³/μL
  3. Neutrophilenzahl ≥1,5×10³/μL
  4. Thrombozytenzahl ≥100.000/μL
  5. Serumkreatinin ≤1,5 mg/dL und/oder Kreatinin-Clearance >80 mL/min
  6. Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werte müssen innerhalb des 2-fachen der oberen Normgrenze (ULN) des durchführenden Labors liegen
  7. Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN beim Screening bei Teilnehmern ohne Gilbert-Syndrom
  8. Gesamtbilirubin ≤2×ULN beim Screening bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom

Ausschlusskriterien:

• Klinisch signifikante abnorme Krankengeschichte oder abnorme Befunde bei körperlicher Untersuchung, Vitalzeichen, EKG oder Labortests beim Screening, die nach Einschätzung des Prüfers wahrscheinlich die Studienziele oder die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen.
• Operation (z.B. Magenbypass) oder medizinischer Zustand, der die Resorption oraler Medikamente signifikant beeinflussen könnte (nach Einschätzung des Prüfers).
• Stationäre Aufnahme wegen Exazerbation der UC, die intravenöse (IV) Kortikosteroide erfordert (d.h. UC-Schub), innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening.
• Derzeitiger Nachweis einer fulminanten Kolitis, eines toxischen Megakolons oder kürzliche Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening) eines toxischen Megakolons oder einer Darmperforation.
• Einschätzung des Prüfers, dass der Teilnehmer wahrscheinlich innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Studienmedikamentengabe eine Kolektomie benötigen wird.
• UC, die auf das Rektum oder das rechte Kolon beschränkt ist.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer enteralen Fistel, die mit Morbus Crohn (CD) vereinbar ist.
• Vorgeschichte einer ischämischen Kolitis.
• Vorgeschichte einer indeterminierten Kolitis oder mikroskopischen Kolitis.
• Vorgeschichte einer Strahlenkolitis.
• Vorgeschichte von CD.
• Vorgeschichte einer Kolonstenose.
• Positives Stuhltestergebnis für Clostridioides difficile (C. difficile), bakterielle Infektion oder Eier und Parasiten beim Screening (für bakterielle Infektionen nur ausschließend, wenn die aktive Infektion eine Antibiotikabehandlung erfordert).
• Vorgeschichte oder Nachweis einer ausgedehnten Kolonresektion oder subtotalen oder totalen Kolektomie (mit oder ohne Vorhandensein eines Stomas oder ileoanalen Pouches), die eine angemessene Bewertung der Studienintervention auf die klinische Krankheitsaktivität verhindern würde, nach Einschätzung des Prüfers.
• Derzeitige kolonische Adenome, Dysplasie oder frühere bestätigte kolonische Dysplasie, die nicht beseitigt wurde (Teilnehmer mit UC >8 Jahre sollten innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening-Besuch eine Koloskopie zum Dysplasie-Screening gehabt haben, oder dies kann als Teil der Screening-Koloskopie durchgeführt werden). Ein Teilnehmer mit früherer Vorgeschichte von adenomatösen Polypen ist geeignet, wenn die Polypen vollständig entfernt wurden (dokumentiert) und der Teilnehmer frei von Polypen ist und beim Screening keine Hinweise auf Dysplasie in der histologischen Auswertung zeigt.
• Jegliche derzeitige Malignität, die nach Einschätzung des Prüfers nicht in vollständiger Remission ist (außer Basalzell- und in-situ Plattenepithelkarzinome der Haut, die vollständig exzidiert und abgeheilt sind). Vorherige Malignität muss >2 Jahre vor dem Screening in Remission gewesen sein.
• Exposition gegenüber >2 vorherigen zugelassenen Biologika-/fortgeschrittenen UC-Therapien (wie in Einschlusskriterium definiert), wenn in für die Behandlung von UC zugelassenen Dosen verabreicht.
• Anwendung von Wirkstoffen, die B- oder T-Zellen depletieren (z.B. Rituximab), innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Studienmedikamentengabe.
• Teilnehmer mit potenziell aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder Risiko einer HBV-Reaktivierung; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper (Anti-HCV) oder HCV-RNA (außer Vorgeschichte von HCV, die beseitigt und mit anhaltendem virologischen Ansprechen >2 Jahre dokumentiert ist); oder humane Immundefizienz-Virus-Antikörper (Anti-HIV)1/2 beim Screening.
• Schwere, progressive oder unkontrollierte Nieren-, Leber-, hämatologische, endokrine, pulmonale, kardiale, neurologische, psychiatrische oder zerebrale Erkrankung; oder Anzeichen oder Symptome davon.
• Vorgeschichte von oder gleichzeitige instabile ischämische Herzkrankheit oder schwere kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV).
• Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening, die nach Meinung des Prüfers die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, die Studienprotokollanforderungen einzuhalten.
• Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind, stillen oder planen, während der Studie schwanger zu werden.
• Erhält Sondenernährung, definierte Formeldiäten oder totale parenterale Ernährung.
• Vorgeschichte von Blutungsstörungen oder kürzliche Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern oder Antithrombotika, die nach Einschätzung des Prüfers die sichere Durchführung endoskopischer Verfahren und Biopsien innerhalb des im Studienprotokoll festgelegten Zeitrahmens ausschließen.
• Anwendung von Wirkstoffen, die Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp; z.B. Amiodaron, Clarithromycin, Cyclosporin, Ketoconazol, Ritonavir, Verapamil) oder Breast Cancer Resistance Protein (BCRP; z.B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Gefitinib) sind.
• Jeglicher andere Zustand, der ein angemessenes Verständnis, die Kooperation und Einhaltung der Studienverfahren ausschließt, oder jeglicher Zustand, der ein Risiko für die Sicherheit des Teilnehmers darstellen könnte (einschließlich jeglicher bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Studienmedikamentenprodukten), nach Einschätzung des Prüfers.