Proof of Concept-studie naar de werkzaamheid en veiligheid van ATH-063-behandeling bij patiënten met terugkerende/refractaire matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (UC)

Inclusiecriteria:

• In staat om te begrijpen en bereid om geïnformeerde toestemming te geven en in staat om te voldoen aan de proefprocedures en beperkingen.
• Mannelijke of vrouwelijke (toegewezen bij geboorte, inclusief alle genderidentiteiten) deelnemers van 18 tot 75 jaar, inclusief, op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers moeten postmenopauzaal/chirurgisch steriel zijn, seksueel onthoudend, of 2 vormen van protocolgespecificeerde anticonceptie gebruiken, inclusief 1 fysieke barrièremethode (condoom of diafragma) plus 1 zeer effectieve methode (d.w.z. hormonale anticonceptie, intra-uterien apparaat, intra-uterien hormoonafgevend systeem, bilaterale occlusie, vasectomie of volledige seksuele onthouding). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ook niet zwanger zijn en niet borstvoeding geven.
• Heeft een diagnose van colitis ulcerosa (UC) bevestigd door endoscopisch en histologisch bewijs minimaal 4 maanden vóór screening. Als bevestiging niet beschikbaar is in brondocumentatie, kunnen de screening endoscopie en histologie rapporten voor deze proef als bewijs dienen.
• Heeft matig tot ernstig actieve UC, gedefinieerd als een UCDSS van 5 tot 9, met een EMA subscores van 2 tot 3 (verkregen tijdens de centrale beoordeling van de screening video-endoscopie).
• Heeft actieve UC die >15 cm voorbij de anale rand uitstrekt, zoals geïdentificeerd tijdens de screening colonoscopie.
• Heeft documentatie van matig tot ernstig actieve UC die refractair is (onvoldoende respons - tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks inductiebehandeling met de goedgekeurde inductiedosering zoals aangegeven in het productlabel; of verlies van respons - herhaling van tekenen en symptomen van actieve ziekte tijdens onderhoudsdosering na eerder klinisch voordeel [staken ondanks klinisch voordeel kwalificeert niet als falen van biologische therapie]) op 1 tot 2 eerder goedgekeurde biologische/geavanceerde UC-therapieën (d.w.z. biologische therapieën, zoals anti-tumor necrose factor [TNF], anti-integrine en anti-interleukine [IL]-12/23 therapieën; of geavanceerde therapieën, zoals sfingosine 1-fosfaat [S1P] receptor modulatoren en Janus kinase [JAK] remmers [bijv. tofacitinib]; één daarvan moet een anti-TNF therapie zijn geweest; de andere, indien van toepassing, kan hetzelfde of een ander werkingsmechanisme hebben gehad) wanneer gegeven in doseringen goedgekeurd voor de behandeling van UC.
• Heeft documentatie van een onvoldoende respons, verlies van respons, of intolerantie voor conventionele standaardzorgtherapie met corticosteroïden (d.w.z. prednison en budesonide), 5-ASA's (d.w.z. mesalazine, sulfasalazine), of andere immunomodulatoren (d.w.z. thiopurines, methotrexaat, cyclosporine en tacrolimus).
• Elke eerdere therapie, inclusief elk onderzoeksgeneesmiddel, niet toegestaan als concomitante standaardzorgtherapie, moet minimaal 4 weken of 5 halfwaardetijden vóór screening zijn gestaakt, wat langer is, of de deelnemer moet geen actief geneesmiddel hebben gedetecteerd bij de start van screening, zoals bepaald door therapeutische geneesmiddelmonitoring.

• Heeft screening laboratoriumtestresultaten binnen de volgende parameters:

  1. Hemoglobine ≥8 g/dL
  2. Witte bloedcellen (WBC) ≥3×10³/μL
  3. Neutrofielen aantal ≥1,5×10³/μL
  4. Bloedplaatjes aantal ≥100.000/μL
  5. Serumcreatinine ≤1,5 mg/dL en/of creatinineklaring >80 mL/min
  6. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) waarden moeten binnen 2× de bovengrens van normaal (ULN) liggen voor het laboratorium dat de test uitvoert
  7. Totaal bilirubine ≤1,5×ULN bij screening bij deelnemers die het syndroom van Gilbert niet hebben
  8. Totaal bilirubine ≤2×ULN bij screening bij deelnemers met het syndroom van Gilbert

Exclusiecriteria:

• Klinisch significante abnormale medische voorgeschiedenis, of abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG of laboratoriumtests bij screening, die de onderzoeker beoordeelt als waarschijnlijk interfererend met de doelstellingen van de proef of de veiligheid van de deelnemer.
• Chirurgie (bijv. maagbypass) of medische aandoening die de opname van orale geneesmiddelen significant kan beïnvloeden (zoals beoordeeld door de onderzoeker).
• Ziekenhuisopname voor exacerbatie van UC vereist intraveneuze (IV) corticosteroïden (d.w.z. UC opflakkering) binnen 12 weken vóór screening.
• Huidig bewijs van fulminante colitis, toxisch megacolon, of recente voorgeschiedenis (binnen 6 maanden vóór screening) van toxisch megacolon, of darmperforatie.
• Onderzoeker beoordeling dat de deelnemer waarschijnlijk een colectomie nodig heeft binnen 12 weken na start van proefmedicatietoediening.
• Heeft UC die beperkt is tot het rectum of de rechter colon.
• Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een enterische fistel consistent met de ziekte van Crohn (CD).
• Voorgeschiedenis van ischemische colitis.
• Voorgeschiedenis van indeterminante colitis of microscopische colitis.
• Voorgeschiedenis van stralingscolitis.
• Voorgeschiedenis van CD.
• Voorgeschiedenis van colonstrictuur.
• Positieve stoelgangtestresultaat voor Clostridioides difficile (C. difficile), bacteriële infectie, of eieren en parasieten bij screening (voor bacteriële infecties, alleen uitsluitend als de actieve infectie antibioticabehandeling vereist).
• Voorgeschiedenis of bewijs van uitgebreide colonresectie of subtotale of totale colectomie (met of zonder aanwezigheid van een stoma of ileoanale pouch) die adequate evaluatie van proefinterventie op klinische ziekteactiviteit zou voorkomen, volgens het oordeel van de onderzoeker.
• Huidige colonadenomen, dysplasie, of eerdere bevestigde colon dysplasie die niet is uitgeroeid (deelnemers die UC >8 jaar hebben gehad moeten een colonoscopie hebben gehad om op dysplasie te screenen binnen 1 jaar vóór het screeningbezoek, of dit kan worden uitgevoerd als onderdeel van de screening colonoscopie). Een deelnemer met eerdere voorgeschiedenis van adenomateuze poliepen komt in aanmerking als de poliepen volledig zijn verwijderd (gedocumenteerd), en de deelnemer vrij is van poliepen en geen bewijs heeft van dysplasie bij histologische evaluatie bij screening.
• Elke huidige maligniteit beoordeeld door de onderzoeker als niet in volledige remissie (behalve basaalcel- en in situ plaveiseleelcarcinomen van de huid die volledig zijn geëxcideerd en opgelost). Eerdere maligniteit moet in remissie zijn geweest voor >2 jaar vóór screening.
• Blootstelling aan >2 eerder goedgekeurde biologische/geavanceerde UC-therapieën (zoals gedefinieerd in Inclusiecriterium) wanneer gegeven in doseringen goedgekeurd voor de behandeling van UC.
• Gebruik van middelen die B- of T-cellen uitputten (bijv. rituximab) binnen 12 maanden na eerste proefmedicatietoediening.
• Deelnemers met potentieel actieve hepatitis B-virus (HBV) infectie of risico op reactivatie van HBV-infectie; hepatitis C-virus (HCV) antilichaam (anti-HCV) of HCV RNA (tenzij voorgeschiedenis van HCV die is opgeklaard en gedocumenteerd met aanhoudende virologische respons voor >2 jaar); of humane immunodeficiëntievirus antilichamen (anti-HIV)1/2 bij screening.
• Heeft ernstige, progressieve of ongecontroleerde nier-, lever-, hematologische, endocriene, pulmonale, cardiale, neurologische, psychiatrische of cerebrale ziekte; of tekenen of symptomen daarvan.
• Voorgeschiedenis van, of gelijktijdig, instabiele ischemische hartziekte of ernstig congestief hartfalen (New York Heart Association Klasse III of IV).
• Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsgebruik of afhankelijkheid binnen 1 jaar vóór screening die, naar mening van de onderzoeker, het vermogen van de deelnemer om te voldoen aan proefprotocolvereisten zou beïnvloeden.
• Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn, borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden tijdens de proef.
• Ontvangt sondevoeding, gedefinieerde dieetformules, of totale parenterale voeding.
• Voorgeschiedenis van bloedingstoornissen of recent gebruik van plaatjesremmende of antithrombotische middelen die naar oordeel van de onderzoeker veilig uitvoeren van endoscopische procedures en biopsie binnen de tijdsperiode uiteengezet in het proefprotocol verhinderen.
• Gebruik van geneesmiddelen die remmers zijn van P-glycoproteïne (P-gp; bijv. amiodaron, claritromycine, cyclosporine, ketoconazol, ritonavir, verapamil) of borstkankerresistentie-eiwit (BCRP; bijv. Cyclosporine A, tacrolimus, gefitinib).
• Elke andere aandoening die adequaat begrip, samenwerking en naleving van proefprocedures verhindert of elke aandoening die een risico kan vormen voor de veiligheid van de deelnemer (inclusief elke bekende overgevoeligheid voor de proefmedicatieproducten), volgens het oordeel van de onderzoeker.