Исследование подтверждения концепции, оценивающее эффективность и безопасность лечения ATH-063 у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным умеренно и тяжело активным язвенным колитом (ЯК)

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность предоставить информированное согласие, а также способность соблюдать процедуры и ограничения исследования.
• Участники мужского или женского пола (определенного при рождении, включая все гендерные идентичности) в возрасте от 18 до 75 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Участники мужского или женского пола должны быть в постменопаузе/хирургически стерильны, воздерживаться от половой жизни или использовать 2 формы контрацепции, указанные в протоколе, включая 1 физический барьерный метод (презерватив или диафрагму) плюс 1 высокоэффективный метод (например, гормональная контрацепция, внутриматочная спираль, внутриматочная гормональная система, двусторонняя окклюзия, вазэктомия или полное половое воздержание). Женщины детородного потенциала (ЖДП) также должны быть небеременными и не кормить грудью.
• Диагноз ЯК, подтвержденный эндоскопическими и гистологическими данными как минимум за 4 месяца до скрининга. Если подтверждение недоступно в исходной документации, эндоскопия и гистологические отчеты скрининга для данного исследования могут служить доказательством.
• Умеренно или тяжело активный ЯК, определяемый как UCDSS от 5 до 9, с подшкалой EMA от 2 до 3 (полученной при центральном обзоре видеоэндоскопии скрининга).
• Активный ЯК, распространяющийся более чем на 15 см от анального края, по данным скрининговой колоноскопии.
• Документация умеренно или тяжело активного ЯК, рефрактерного (неадекватный ответ — признаки и симптомы персистирующего активного заболевания, несмотря на индукционную терапию в утвержденных индукционных дозах, указанных в инструкции к препарату; или потеря ответа — рецидив признаков и симптомов активного заболевания во время поддерживающей терапии после предшествующей клинической пользы [прекращение терапии, несмотря на клиническую пользу, не квалифицируется как неудача биологической терапии]) к 1–2 предшествующим утвержденным биологическим/продвинутым терапиям ЯК (т.е. биологическим терапиям, таким как анти-фактор некроза опухоли [ФНО], анти-интегрин и анти-интерлейкин [ИЛ]-12/23 терапии; или продвинутым терапиям, таким как модуляторы сфингозин-1-фосфатного [S1P] рецептора и ингибиторы янус-киназы [JAK] [например, тофацитиниб]; одна из которых должна была быть анти-ФНО терапией; другая, если применимо, могла иметь тот же или другой механизм действия) при применении в дозах, утвержденных для лечения ЯК.
• Документация неадекватного ответа, потери ответа или непереносимости конвенциональной стандартной терапии кортикостероидами (т.е. преднизолоном и будесонидом), 5-АСК (т.е. месалазином, сульфасалазином) или другими иммуномодуляторами (т.е. тиопуринами, метотрексатом, циклоспорином и такролимусом).
• Любая предшествующая терапия, включая исследуемый препарат, не разрешенная в качестве сопутствующей стандартной терапии, должна быть прекращена как минимум за 4 недели или 5 периодов полувыведения до скрининга, в зависимости от того, что дольше, или у участника не должно быть обнаружено активного препарата на момент начала скрининга, как определено терапевтическим лекарственным мониторингом.

• Результаты лабораторных исследований скрининга находятся в следующих пределах:

  1. Гемоглобин ≥8 г/дл
  2. Лейкоциты (WBC) ≥3×10³/мкл
  3. Нейтрофилы ≥1,5×10³/мкл
  4. Тромбоциты ≥100 000/мкл
  5. Креатинин сыворотки ≤1,5 мг/дл и/или клиренс креатинина >80 мл/мин
  6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) должны быть в пределах 2× верхней границы нормы (ВГН) для лаборатории, проводящей тест
  7. Общий билирубин ≤1,5×ВГН при скрининге у участников без синдрома Жильбера
  8. Общий билирубин ≤2×ВГН при скрининге у участников с синдромом Жильбера

Критерии исключения:

• Клинически значимый анамнез или аномальные данные физикального обследования, жизненных показателей, ЭКГ или лабораторных тестов при скрининге, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на цели исследования или безопасность участника.
• Хирургическое вмешательство (например, шунтирование желудка) или состояние здоровья, которое может значительно повлиять на всасывание пероральных лекарств (по оценке исследователя).
• Госпитализация по поводу обострения ЯК, требующая внутривенных (в/в) кортикостероидов (т.е. вспышка ЯК) в течение 12 недель до скрининга.
• Текущие признаки фульминантного колита, токсического мегаколона или недавний анамнез (в течение 6 месяцев до скрининга) токсического мегаколона или перфорации кишечника.
• По мнению исследователя, участник, вероятно, потребует колэктомии в течение 12 недель с начала приема исследуемого препарата.
• ЯК, ограниченный прямой или правой ободочной кишкой.
• Наличие или анамнез кишечного свища, соответствующего болезни Крона (БК).
• Анамнез ишемического колита.
• Анамнез неопределенного или микроскопического колита.
• Анамнез радиационного колита.
• Анамнез БК.
• Анамнез стриктуры ободочной кишки.
• Положительный результат анализа кала на Clostridioides difficile (C. difficile), бактериальную инфекцию или яйца и паразиты при скрининге (для бактериальных инфекций исключительно, если активная инфекция требует лечения антибиотиками).
• Анамнез или признаки любой обширной резекции ободочной кишки или субтотальной/тотальной колэктомии (с наличием или без стомы или илеоанального резервуара), которые, по мнению исследователя, могут препятствовать адекватной оценке влияния исследуемого вмешательства на клиническую активность заболевания.
• Текущие аденомы, дисплазия ободочной кишки или ранее подтвержденная дисплазия ободочной кишки, которая не была устранена (участники с ЯК >8 лет должны были пройти колоноскопию для скрининга дисплазии в течение 1 года до визита скрининга, или это может быть выполнено как часть скрининговой колоноскопии). Участник с предшествующим анамнезом аденоматозных полипов будет иметь право на участие, если полипы были полностью удалены (документировано), и у участника нет полипов и признаков дисплазии при гистологической оценке при скрининге.
• Любая текущая злокачественная опухоль, которая, по мнению исследователя, не находится в полной ремиссии (за исключением базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи in situ, которые были полностью иссечены и излечены). Предшествующая злокачественная опухоль должна находиться в ремиссии >2 лет до скрининга.
• Воздействие >2 предшествующих утвержденных биологических/продвинутых терапий ЯК (как определено в критерии включения) при применении в дозах, утвержденных для лечения ЯК.
• Применение препаратов, истощающих B- или T-клетки (например, ритуксимаб) в течение 12 месяцев до первого приема исследуемого препарата.
• Участники с потенциально активной инфекцией вируса гепатита B (ВГВ) или риском реактивации ВГВ; антитела к вирусу гепатита C (ВГС) (анти-ВГС) или РНК ВГС (за исключением анамнеза ВГС, который был излечен и документирован с устойчивым вирусологическим ответом >2 лет); или антитела к вирусу иммунодефицита человека (анти-ВИЧ)1/2 при скрининге.
• Тяжелое, прогрессирующее или неконтролируемое заболевание почек, печени, крови, эндокринной системы, легких, сердца, нервной системы, психическое или церебральное заболевание; или признаки/симптомы таковых.
• Анамнез или сопутствующая нестабильная ишемическая болезнь сердца или тяжелая застойная сердечная недостаточность (III или IV класс по Нью-Йоркской ассоциации сердца).
• Анамнез злоупотребления алкоголем или наркотиками или зависимости в течение 1 года до скрининга, которые, по мнению исследователя, могут ухудшить способность участника соблюдать требования протокола исследования.
• Участницы женского пола, которые беременны, кормят грудью или планируют беременность во время исследования.
• Получение зондового питания, диет с определенной формулой или полного парентерального питания.
• Анамнез нарушений свертываемости крови или недавнее применение антиагрегантных или антитромботических средств, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному выполнению эндоскопических процедур и биопсии в сроки, указанные в протоколе исследования.
• Применение препаратов, ингибирующих P-гликопротеин (P-gp; например, амиодарон, кларитромицин, циклоспорин, кетоконазол, ритонавир, верапамил) или белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP; например, циклоспорин A, такролимус, гефитиниб).
• Любое другое состояние, которое препятствует адекватному пониманию, сотрудничеству и соблюдению процедур исследования, или любое состояние, которое может представлять риск для безопасности участника (включая любую известную гиперчувствительность к продуктам исследуемого препарата), по мнению исследователя.