Proof of Concept-studie, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ATH-063-behandling hos patienter med recidiverende/refraktær moderat til svært aktiv ulcerøs colitis (UC)

Inklusionskriterier:

• I stand til at forstå og villig til at give informeret samtykke og i stand til at følge forsøgsprocedurerne og restriktionerne.
• Mandlige eller kvindelige (tildelt ved fødslen, inklusive alle kønsidentiteter) deltagere i alderen 18 til 75 år, inklusive, på tidspunktet for informeret samtykke.
• Mandlige eller kvindelige deltagere skal være postmenopausale/kirurgisk sterile, seksuelt afholdende eller anvende 2 former for protokolspecificeret prævention, inklusive 1 fysisk barriere-metode (kondom eller pessar) plus 1 højeffektiv metode (dvs. hormonel prævention, intrauterint spiral, intrauterint hormonfrigivende system, bilateral okklusion, vasektomi eller fuldstændig seksuel afholdenhed). Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal også være ikke-gravide og ikke ammende.
• Har en diagnose på UC bekræftet ved endoskopisk og histologisk bevis mindst 4 måneder før screening. Hvis bekræftelse ikke er tilgængelig i kildedokumentationen, kan screeningsendoskopien og histologirapporterne for dette forsøg tjene som bevis.
• Har moderat til svært aktiv UC, defineret som en UCDSS på 5 til 9, med en EMA-underpoint på 2 til 3 (opnået under central gennemgang af screeningsvideoendoskopien).
• Har aktiv UC, der strækker sig >15 cm forbi anus, som identificeret ved screeningskoloskopien.
• Har dokumentation for moderat til svært aktiv UC, der er refraktær (utilstrækkelig respons - tegn og symptomer på vedvarende aktiv sygdom trods induktionsbehandling ved den godkendte induktionsdosis angivet i produktets etiket; eller tab af respons - tilbagefald af tegn og symptomer på aktiv sygdom under vedligeholdelsesdosis efter tidligere klinisk fordel [ophør trods klinisk fordel kvalificerer ikke som fiasko af biologisk terapi]) over for 1 til 2 tidligere godkendte biologiske/avancerede UC-terapier (dvs. biologiske terapier, såsom anti-tumor nekrosefaktor [TNF], anti-integrin og anti-interleukin [IL]-12/23 terapier; eller avancerede terapier, såsom sfingosin 1-fosfat [S1P] receptor-modulatorer og Janus kinase [JAK]-hæmmere [f.eks. tofacitinib]; hvoraf den ene skal have været en anti-TNF-terapi; den anden, hvis relevant, kan have haft samme eller en anden virkningsmekanisme) når givet i doser godkendt til behandling af UC.
• Har dokumentation for utilstrækkelig respons, tab af respons eller intolerance over for konventionel standardbehandling med kortikosteroider (dvs. prednison og budesonid), 5-ASA'er (dvs. mesalamin, sulfasalazin) eller andre immunmodulatorer (dvs. thiopuriner, methotrexat, cyclosporin og tacrolimus).
• Enhver tidligere terapi, inklusive ethvert undersøgelseslægemiddel, der ikke er tilladt som samtidig standardbehandling, skal være stoppet i mindst 4 uger eller 5 halveringstider før screening, alt efter hvad der er længst, eller deltageren skal have ingen aktivt lægemiddel påvist ved starten af screening, som bestemt ved terapeutisk lægemiddelovervågning.

• Har screeningslaboratorietestresultater inden for følgende parametre:

  1. Hæmoglobin ≥8 g/dL
  2. Hvide blodlegemer (WBC) ≥3×10³/µL
  3. Neutrofilantal ≥1,5×10³/µL
  4. Blodpladetal ≥100.000/µL
  5. Serumkreatinin ≤1,5 mg/dL og/eller kreatininclearance >80 mL/min
  6. Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) værdier skal være inden for 2× den øvre normale grænse (ULN) for laboratoriet, der udfører testen
  7. Total bilirubin ≤1,5×ULN ved screening hos deltagere, der ikke har Gilberts syndrom
  8. Total bilirubin ≤2×ULN ved screening hos deltagere med Gilberts syndrom

Eksklusionskriterier:

• Klinisk signifikant unormal medicinsk historie eller unormale fund ved fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG eller laboratorietests ved screening, som undersøgeren vurderer sandsynligvis vil forstyrre forsøgets mål eller deltagerens sikkerhed.
• Kirurgi (f.eks. mavebypass) eller medicinsk tilstand, der kan påvirke absorptionen af orale lægemidler signifikant (som vurderet af undersøgeren).
• Indlæggelse for forværring af UC, der kræver intravenøse (IV) kortikosteroider (dvs. UC-opblusning) inden for 12 uger før screening.
• Nuværende bevis for fulminant colitis, toksisk megakolon eller nylig historie (inden for 6 måneder før screening) af toksisk megakolon eller tarmperforation.
• Undersøgerens vurdering, at deltageren sandsynligvis vil kræve en kolektomi inden for 12 uger efter starten af forsøgsmedicinadministration.
• Har UC, der er begrænset til rektum eller højre colon.
• Tilstedeværelse eller historie af enterisk fistel i overensstemmelse med Crohn's sygdom (CD).
• Historie med iskæmisk colitis.
• Historie med indetermineret colitis eller mikroskopisk colitis.
• Historie med strålingscolitis.
• Historie med CD.
• Historie med kolonstenose.
• Positiv afføringsprøve for Clostridioides difficile (C. difficile), bakteriel infektion eller æg og parasitter ved screening (for bakterielle infektioner kun udelukkende, hvis den aktive infektion kræver antibiotikabehandling).
• Historie eller bevis for enhver omfattende kolonresektion eller subtotal eller total kolektomi (med eller uden tilstedeværelse af stomi eller ileoanal pouch), der ville forhindre tilstrækkelig evaluering af forsøgsintervention på klinisk sygdomsaktivitet, ifølge undersøgerens vurdering.
• Nuværende kolonadenomer, dysplasi eller tidligere bekræftet kolondysplasi, der ikke er udryddet (deltagere, der har haft UC >8 år, bør have haft en koloskopi for at screene for dysplasi inden for 1 år før screeningsbesøget, eller dette kan udføres som en del af screeningskoloskopien). En deltager med tidligere historie med adenomatøse polypper vil være berettiget, hvis polypperne er blevet fjernet fuldstændigt (dokumenteret), og deltageren er fri for polypper og ikke har bevis for dysplasi ved histologisk evaluering ved screening.
• Enhver nuværende malignitet, som undersøgeren vurderer ikke er i fuld remission (bortset fra basalcelle- og in situ spinocellulære carcinomer i huden, der er blevet fuldt ud excideret og løst). Tidligere malignitet skal have været i remission i >2 år før screening.
• Eksponering for >2 tidligere godkendte biologiske/avancerede UC-terapier (som defineret i Inklusionskriterium) når givet i doser godkendt til behandling af UC.
• Brug af midler, der depleterer B- eller T-celler (f.eks. rituximab) inden for 12 måneder af første forsøgsmedicinadministration.
• Deltagere med potentielt aktiv hepatitis B-virus (HBV) infektion eller risiko for reaktivering af HBV-infektion; hepatitis C-virus (HCV) antistof (anti-HCV) eller HCV RNA (medmindre historie med HCV, der er blevet fjernet og dokumenteret med vedvarende virologisk respons i >2 år); eller humant immundefektvirus antistoffer (anti-HIV)1/2 ved screening.
• Har svær, progressiv eller ukontrolleret nyre-, lever-, hematologisk, endokrin, pulmonal, kardial, neurologisk, psykiatrisk eller cerebral sygdom; eller tegn eller symptomer heraf.
• Historie med eller samtidig ustabil iskæmisk hjertesygdom eller svær kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Klasse III eller IV).
• Historie med alkohol- eller stofmisbrug eller -afhængighed inden for 1 år før screening, som efter undersøgerens mening ville nedsætte deltagerens evne til at overholde forsøgsprotokolkravene.
• Kvindelige deltagere, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide under forsøget.
• Modtager sonderernæring, defineret formeldiæt eller total parenteral ernæring.
• Historie med blødersygdomme eller nylig brug af antiplade- eller antitrombotiske midler, der efter undersøgerens skøn forhindrer sikkert udførelse af endoskopiske procedurer og biopsi inden for tidsrammen beskrevet i forsøgsprotokollen.
• Brug af lægemidler, der er hæmmere af P-glycoprotein (P-gp; f.eks. amiodaron, clarithromycin, cyclosporin, ketoconazol, ritonavir, verapamil) eller brystkræftresistensprotein (BCRP; f.eks. Cyclosporin A, tacrolimus, gefitinib).
• Enhver anden tilstand, der forhindrer tilstrækkelig forståelse, samarbejde og overholdelse af forsøgsprocedurer eller enhver tilstand, der kunne udgøre en risiko for deltagerens sikkerhed (inklusive enhver kendt overfølsomhed over for forsøgsmedicinprodukterne), ifølge undersøgerens skøn.