Étude de preuve de concept évaluant l'efficacité et la sécurité du traitement par ATH-063 chez les patients atteints de colite ulcéreuse (CU) modérément à sévèrement active récidivante/réfractaire

Critères d'inclusion :

• Capable de comprendre et de consentir de manière éclairée et de se conformer aux procédures et restrictions de l'essai.
• Participants de sexe masculin ou féminin (assigné à la naissance, toutes identités de genre incluses) âgés de 18 à 75 ans, inclus, au moment du consentement éclairé.
• Les participants de sexe masculin ou féminin doivent être postménopausiques/stériles chirurgicalement, sexuellement abstinents, ou utiliser 2 formes de contraception spécifiées par le protocole, dont 1 méthode de barrière physique (préservatif ou diaphragme) plus 1 méthode hautement efficace (c'est-à-dire, contraception hormonale, dispositif intra-utérin, système intra-utérin à libération hormonale, occlusion bilatérale, vasectomie, ou abstinence sexuelle complète). Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent également ne pas être enceintes et ne pas allaiter.
• A un diagnostic de rectocolite hémorragique (RCH) confirmé par des preuves endoscopiques et histologiques au moins 4 mois avant le dépistage. Si la confirmation n'est pas disponible dans la documentation source, l'endoscopie de dépistage et les rapports d'histologie pour cet essai peuvent servir de preuve.
• A une RCH modérément à sévèrement active, définie par un score UCDSS de 5 à 9, avec un sous-score EMA de 2 à 3 (obtenu lors de la revue centrale de la vidéo-endoscopie de dépistage).
• A une RCH active qui s'étend >15 cm au-delà de la marge anale, identifiée lors de la coloscopie de dépistage.
• A une documentation d'une RCH modérément à sévèrement active qui est réfractaire (réponse inadéquate - signes et symptômes de maladie persistamment active malgré un traitement d'induction à la posologie d'induction approuvée indiquée dans la notice du produit ; ou perte de réponse - récurrence des signes et symptômes de maladie active pendant le traitement d'entretien après un bénéfice clinique antérieur [l'arrêt malgré un bénéfice clinique ne qualifie pas comme un échec de la thérapie biologique]) à 1 à 2 thérapies biologiques/avancées approuvées antérieures pour la RCH (c'est-à-dire, thérapies biologiques, comme anti-facteur de nécrose tumorale [TNF], anti-intégrine, et anti-interleukine [IL]-12/23 ; ou thérapies avancées, comme les modulateurs des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate [S1P] et les inhibiteurs de Janus kinase [JAK] [par exemple, tofacitinib] ; l'une d'entre elles doit avoir été une thérapie anti-TNF ; l'autre, si applicable, peut avoir eu le même ou un mécanisme d'action différent) lorsqu'administrées aux doses approuvées pour le traitement de la RCH.
• A une documentation d'une réponse inadéquate, d'une perte de réponse, ou d'une intolérance à la thérapie conventionnelle standard avec corticostéroïdes (c'est-à-dire, prednisone et budésonide), 5-ASA (c'est-à-dire, mésalazine, sulfasalazine), ou autres immunomodulateurs (c'est-à-dire, thiopurines, méthotrexate, ciclosporine, et tacrolimus).
• Toute thérapie antérieure, y compris tout médicament expérimental, non autorisée comme thérapie standard concomitante, doit avoir été interrompue au moins 4 semaines ou 5 demi-vies avant le dépistage, selon la plus longue durée, ou le participant ne doit avoir aucune trace de médicament actif détectée au début du dépistage, tel que déterminé par la surveillance thérapeutique médicamenteuse.

• A des résultats de tests de laboratoire de dépistage dans les paramètres suivants :

  1. Hémoglobine ≥8 g/dL
  2. Globules blancs (GB) ≥3×10³/μL
  3. Numération des neutrophiles ≥1.5×10³/μL
  4. Numération plaquettaire ≥100 000/μL
  5. Créatinine sérique ≤1.5 mg/dL et/ou clairance de la créatinine >80 mL/min
  6. Les valeurs d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) doivent être ≤2× la limite supérieure de la normale (LSN) pour le laboratoire effectuant le test
  7. Bilirubine totale ≤1.5×LSN au dépistage chez les participants sans syndrome de Gilbert
  8. Bilirubine totale ≤2×LSN au dépistage chez les participants avec syndrome de Gilbert

Critères d'exclusion :

• Antécédents médicaux anormaux cliniquement significatifs, ou résultats anormaux à l'examen physique, aux signes vitaux, à l'ECG, ou aux tests de laboratoire au dépistage, que l'investigateur juge susceptibles d'interférer avec les objectifs de l'essai ou la sécurité du participant.
• Chirurgie (par exemple, bypass gastrique) ou condition médicale qui pourrait affecter significativement l'absorption des médicaments oraux (selon le jugement de l'investigateur).
• Hospitalisation pour exacerbation de RCH nécessitant des corticostéroïdes intraveineux (IV) (c'est-à-dire, poussée de RCH) dans les 12 semaines précédant le dépistage.
• Évidence actuelle de colite fulminante, mégacôlon toxique, ou antécédents récents (dans les 6 mois précédant le dépistage) de mégacôlon toxique, ou perforation intestinale.
• Jugement de l'investigateur que le participant est susceptible de nécessiter une colectomie dans les 12 semaines suivant le début de l'administration du médicament de l'essai.
• A une RCH limitée au rectum ou au côlon droit.
• Présence ou antécédents de fistule entérique compatible avec la maladie de Crohn (MC).
• Antécédents de colite ischémique.
• Antécédents de colite indéterminée ou de colite microscopique.
• Antécédents de colite radique.
• Antécédents de MC.
• Antécédents de sténose colique.
• Résultat positif au test fécal pour Clostridioides difficile (C. difficile), infection bactérienne, ou œufs et parasites au dépistage (pour les infections bactériennes, uniquement excluant si l'infection active nécessite un traitement antibiotique).
• Antécédents ou preuve de toute résection colique étendue ou colectomie subtotale ou totale (avec ou sans présence d'une stomie ou d'une poche iléo-anale) qui empêcherait une évaluation adéquate de l'intervention de l'essai sur l'activité clinique de la maladie, selon le jugement de l'investigateur.
• Adénomes coliques actuels, dysplasie, ou dysplasie colique confirmée antérieure non éradiquée (les participants avec une RCH >8 ans devraient avoir eu une coloscopie pour dépister la dysplasie dans l'année précédant la visite de dépistage, ou cela peut être effectué dans le cadre de la coloscopie de dépistage). Un participant avec des antécédents de polypes adénomateux sera éligible si les polypes ont été complètement retirés (documenté), et le participant est exempt de polypes et n'a pas de preuve de dysplasie à l'évaluation histologique au dépistage.
• Toute malignité actuelle jugée par l'investigateur ne pas être en rémission complète (sauf pour les carcinomes basocellulaires et spinocellulaires in situ de la peau qui ont été complètement excisés et résolus). Une malignité antérieure doit avoir été en rémission >2 ans avant le dépistage.
• Exposition à >2 thérapies biologiques/avancées approuvées antérieures pour la RCH (comme défini dans le critère d'inclusion) lorsqu'administrées aux doses approuvées pour le traitement de la RCH.
• Utilisation d'agents qui déplètent les lymphocytes B ou T (par exemple, rituximab) dans les 12 mois précédant la première administration du médicament de l'essai.
• Participants avec une infection potentiellement active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou à risque de réactivation de l'infection par le VHB ; anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) (anti-VHC) ou ARN du VHC (sauf antécédents de VHC qui a été éliminé et documenté avec une réponse virologique soutenue >2 ans) ; ou anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (anti-VIH)1/2 au dépistage.
• A une maladie rénale, hépatique, hématologique, endocrinienne, pulmonaire, cardiaque, neurologique, psychiatrique, ou cérébrale sévère, progressive, ou incontrôlée ; ou signes ou symptômes de celles-ci.
• Antécédents de, ou concurrente, cardiopathie ischémique instable ou insuffisance cardiaque congestive sévère (classe III ou IV de la New York Heart Association).
• Antécédents d'abus ou de dépendance à l'alcool ou aux drogues dans l'année précédant le dépistage qui, selon l'opinion de l'investigateur, altérerait la capacité du participant à se conformer aux exigences du protocole de l'essai.
• Participantes enceintes, allaitantes, ou planifiant de devenir enceintes pendant l'essai.
• Recevant une alimentation par sonde, des régimes définis par formule, ou une alimentation parentérale totale.
• Antécédents de troubles de la coagulation ou utilisation récente d'agents antiplaquettaires ou antithrombotiques qui, selon le jugement de l'investigateur, empêchent d'effectuer en toute sécurité des procédures endoscopiques et une biopsie dans les délais décrits dans le protocole de l'essai.
• Utilisation de médicaments qui sont des inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp ; par exemple, amiodarone, clarithromycine, ciclosporine, kétoconazole, ritonavir, vérapamil) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP ; par exemple, ciclosporine A, tacrolimus, gefitinib).
• Toute autre condition qui empêche une compréhension, une coopération, et une conformité adéquates aux procédures de l'essai ou toute condition qui pourrait poser un risque pour la sécurité du participant (y compris toute hypersensibilité connue aux produits médicamenteux de l'essai), selon le jugement de l'investigateur.