Estudio de Prueba de Concepto que Evalúa la Eficacia y Seguridad del Tratamiento con ATH-063 en Pacientes con Colitis Ulcerosa (CU) Activa de Moderada a Grave Recaída/Refractaria

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender y disposición para proporcionar el consentimiento informado, y capacidad para cumplir con los procedimientos y restricciones del ensayo.
• Participantes de sexo masculino o femenino (asignado al nacer, incluidas todas las identidades de género) de 18 a 75 años de edad, inclusive, en el momento del consentimiento informado.
• Los participantes de sexo masculino o femenino deben ser posmenopáusicas/quirúrgicamente estériles, sexualmente abstinentes, o utilizar 2 formas de anticoncepción especificadas en el protocolo, incluyendo 1 método de barrera física (condón o diafragma) más 1 método altamente eficaz (es decir, anticoncepción hormonal, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino de liberación hormonal, oclusión bilateral, vasectomía o abstinencia sexual completa). Las mujeres en edad fértil (WOCBP) también deben no estar embarazadas y no estar amamantando.
• Diagnóstico de CU confirmado por evidencia endoscópica e histológica al menos 4 meses antes del cribado. Si la confirmación no está disponible en la documentación de origen, los informes de endoscopia e histología del cribado para este ensayo pueden servir como evidencia.
• CU moderadamente a gravemente activa, definida como un UCDSS de 5 a 9, con una subpuntuación EMA de 2 a 3 (obtenida durante la revisión central de la videoendoscopia de cribado).
• CU activa que se extiende >15 cm más allá del margen anal, identificada en la colonoscopia de cribado.
• Documentación de CU moderadamente a gravemente activa que es refractaria (respuesta inadecuada - signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar del tratamiento de inducción en la dosis de inducción aprobada indicada en la etiqueta del producto; o pérdida de respuesta - recurrencia de signos y síntomas de enfermedad activa durante la dosis de mantenimiento tras un beneficio clínico previo [la discontinuación a pesar del beneficio clínico no califica como fallo de la terapia biológica]) a 1 o 2 terapias biológicas/avanzadas previas aprobadas para la CU (es decir, terapias biológicas, como anti-factor de necrosis tumoral [TNF], anti-integrina y anti-interleucina [IL]-12/23; o terapias avanzadas, como moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato [S1P] e inhibidores de Janus quinasa [JAK] [por ejemplo, tofacitinib]; una de las cuales debe haber sido una terapia anti-TNF; la otra, si es aplicable, puede haber tenido el mismo o un mecanismo de acción diferente) cuando se administraron en dosis aprobadas para el tratamiento de la CU.
• Documentación de una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a la terapia convencional estándar con corticosteroides (es decir, prednisona y budesonida), 5-ASA (es decir, mesalazina, sulfasalazina) u otros inmunomoduladores (es decir, tiopurinas, metotrexato, ciclosporina y tacrolimus).
• Cualquier terapia previa, incluido cualquier fármaco en investigación, no permitida como terapia estándar concomitante, debe haberse suspendido durante al menos 4 semanas o 5 vidas medias antes del cribado, lo que sea más largo, o el participante no debe tener fármaco activo detectado al inicio del cribado, según lo determinado por la monitorización terapéutica de fármacos.

• Tiene resultados de pruebas de laboratorio de cribado dentro de los siguientes parámetros:

  1. Hemoglobina ≥8 g/dL
  2. Glóbulos blancos (GB) ≥3×10³/μL
  3. Recuento de neutrófilos ≥1.5×10³/μL
  4. Recuento de plaquetas ≥100,000/μL
  5. Creatinina sérica ≤1.5 mg/dL y/o aclaramiento de creatinina >80 mL/min
  6. Los valores de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) deben estar dentro de 2× el límite superior normal (ULN) del laboratorio que realiza la prueba
  7. Bilirrubina total ≤1.5×ULN en el cribado en participantes que no tienen síndrome de Gilbert
  8. Bilirrubina total ≤2×ULN en el cribado en participantes con síndrome de Gilbert

Criterios de exclusión:

• Antecedentes médicos anormales clínicamente significativos, o hallazgos anormales en el examen físico, signos vitales, ECG o pruebas de laboratorio en el cribado, que el investigador considere que probablemente interfieran con los objetivos del ensayo o la seguridad del participante.
• Cirugía (por ejemplo, bypass gástrico) o condición médica que pueda afectar significativamente la absorción de medicamentos orales (según el criterio del investigador).
• Hospitalización por exacerbación de CU que requiera corticosteroides intravenosos (es decir, brote de CU) dentro de las 12 semanas previas al cribado.
• Evidencia actual de colitis fulminante, megacolon tóxico, o antecedente reciente (dentro de los 6 meses previos al cribado) de megacolon tóxico o perforación intestinal.
• Criterio del investigador de que es probable que el participante requiera una colectomía dentro de las 12 semanas del inicio de la administración de la medicación del ensayo.
• Tiene CU limitada al recto o colon derecho.
• Presencia o antecedente de fístula entérica consistente con enfermedad de Crohn (EC).
• Antecedentes de colitis isquémica.
• Antecedentes de colitis indeterminada o colitis microscópica.
• Antecedentes de colitis por radiación.
• Antecedentes de EC.
• Antecedentes de estenosis colónica.
• Resultado positivo de prueba de heces para Clostridioides difficile (C. difficile), infección bacteriana, o huevos y parásitos en el cribado (para infecciones bacterianas, solo excluyente si la infección activa requiere tratamiento antibiótico).
• Antecedentes o evidencia de cualquier resección colónica extensa o colectomía subtotal o total (con o sin presencia de estoma o bolsa ileoanal) que impediría una evaluación adecuada de la intervención del ensayo sobre la actividad clínica de la enfermedad, según el criterio del investigador.
• Adenomas colónicos actuales, displasia, o displasia colónica confirmada pasada que no ha sido erradicada (los participantes con CU >8 años deben haberse realizado una colonoscopia para cribado de displasia dentro de 1 año antes de la visita de cribado, o esto puede realizarse como parte de la colonoscopia de cribado). Un participante con antecedente de pólipos adenomatosos será elegible si los pólipos han sido completamente extirpados (documentado), y el participante está libre de pólipos y no tiene evidencia de displasia en la evaluación histológica en el cribado.
• Cualquier malignidad actual que el investigador considere que no está en remisión completa (excepto carcinomas de células basales y de células escamosas in situ de la piel que han sido completamente extirpados y resueltos). La malignidad previa debe haber estado en remisión durante >2 años antes del cribado.
• Exposición a >2 terapias biológicas/avanzadas previas aprobadas para la CU (como se define en el Criterio de Inclusión) cuando se administraron en dosis aprobadas para el tratamiento de la CU.
• Uso de agentes que depletan células B o T (por ejemplo, rituximab) dentro de los 12 meses de la primera administración de la medicación del ensayo.
• Participantes con infección potencialmente activa por virus de la hepatitis B (VHB) o en riesgo de reactivación de infección por VHB; anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anti-VHC) o ARN del VHC (a menos que haya antecedente de VHC que haya sido aclarado y documentado con respuesta virológica sostenida durante >2 años); o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (anti-VIH)1/2 en el cribado.
• Tiene enfermedad renal, hepática, hematológica, endocrina, pulmonar, cardíaca, neurológica, psiquiátrica o cerebral grave, progresiva o no controlada; o signos o síntomas de la misma.
• Antecedentes de, o concurrente, enfermedad isquémica cardíaca inestable o insuficiencia cardíaca congestiva grave (Clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York).
• Antecedentes de abuso o dependencia de alcohol o drogas dentro de 1 año antes del cribado que, en opinión del investigador, perjudicarían la capacidad del participante para cumplir con los requisitos del protocolo del ensayo.
• Participantes femeninas que estén embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas durante el ensayo.
• Recibiendo alimentación por sonda, dietas de fórmula definida o alimentación parenteral total.
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos o uso reciente de agentes antiplaquetarios o antitrombóticos que, en el criterio del investigador, impidan realizar de manera segura procedimientos endoscópicos y biopsia dentro del plazo establecido en el protocolo del ensayo.
• Uso de fármacos que son inhibidores de la glicoproteína P (P-gp; por ejemplo, amiodarona, claritromicina, ciclosporina, ketoconazol, ritonavir, verapamilo) o de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP; por ejemplo, Ciclosporina A, tacrolimus, gefitinib).
• Cualquier otra condición que impida una comprensión, cooperación y cumplimiento adecuados de los procedimientos del ensayo o cualquier condición que pueda suponer un riesgo para la seguridad del participante (incluida cualquier hipersensibilidad conocida a los productos de la medicación del ensayo), según el criterio del investigador.