Estudo de Prova de Conceito a Avaliar a Eficácia e Segurança do Tratamento com ATH-063 em Doentes com Colite Ulcerosa (CU) Moderada a Gravemente Ativa Recidivante/Refratária

Critérios de Inclusão:

• Capaz de compreender e disposto a fornecer consentimento informado e capaz de cumprir os procedimentos e restrições do ensaio.
• Participantes do sexo masculino ou feminino (atribuído à nascença, incluindo todas as identidades de género) com idades entre os 18 e os 75 anos, inclusive, no momento do consentimento informado.
• Os participantes do sexo masculino ou feminino devem ser pós-menopáusicas/estéreis cirurgicamente, sexualmente abstinentes, ou usar 2 formas de contraceção especificadas no protocolo, incluindo 1 método de barreira física (preservativo ou diafragma) mais 1 método altamente eficaz (por exemplo, contraceção hormonal, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino libertador de hormonas, oclusão bilateral, vasectomia, ou abstinência sexual completa). As mulheres em idade fértil (WOCBP) também devem estar não grávidas e não a amamentar.
• Ter um diagnóstico de CU confirmado por evidência endoscópica e histológica pelo menos 4 meses antes do rastreio. Se a confirmação não estiver disponível na documentação de origem, a endoscopia de rastreio e os relatórios de histologia para este ensaio podem servir como evidência.
• Ter CU moderadamente a severamente ativa, definida como uma UCDSS de 5 a 9, com um subscore EMA de 2 a 3 (obtido durante a revisão central da videoendoscopia de rastreio).
• Ter CU ativa que se estenda >15 cm além da margem anal, conforme identificado na colonoscopia de rastreio.
• Ter documentação de CU moderadamente a severamente ativa que é refratária (resposta inadequada – sinais e sintomas de doença persistentemente ativa apesar do tratamento de indução na dose de indução aprovada indicada no rótulo do produto; ou perda de resposta – recorrência de sinais e sintomas de doença ativa durante a dose de manutenção após benefício clínico prévio [descontinuação apesar do benefício clínico não qualifica como falha da terapia biológica]) a 1 a 2 terapias biológicas/avançadas aprovadas prévias para CU (isto é, terapias biológicas, como anti-fator de necrose tumoral [TNF], anti-integrina, e terapias anti-interleucina [IL]-12/23; ou terapias avançadas, como moduladores do recetor de esfingosina 1-fosfato [S1P] e inibidores da Janus quinase [JAK] [por exemplo, tofacitinib]; uma das quais deve ter sido uma terapia anti-TNF; a outra, se aplicável, pode ter tido o mesmo ou um mecanismo de ação diferente) quando administradas em doses aprovadas para o tratamento da CU.
• Ter documentação de resposta inadequada, perda de resposta, ou intolerância à terapia convencional padrão com corticosteroides (isto é, prednisona e budesonida), 5-ASAs (isto é, mesalazina, sulfassalazina), ou outros imunomoduladores (isto é, tiopurinas, metotrexato, ciclosporina, e tacrolimus).
• Qualquer terapia prévia, incluindo qualquer medicamento investigacional, não permitida como terapia padrão concomitante, deve ter sido descontinuada pelo menos 4 semanas ou 5 meias-vidas antes do rastreio, o que for mais longo, ou o participante não deve ter medicamento ativo detetado no início do rastreio, conforme determinado pela monitorização terapêutica de medicamentos.

• Ter resultados de testes laboratoriais de rastreio dentro dos seguintes parâmetros:

  1. Hemoglobina ≥8 g/dL
  2. Glóbulos brancos (WBC) ≥3×10³/μL
  3. Contagem de neutrófilos ≥1.5×10³/μL
  4. Contagem de plaquetas ≥100.000/μL
  5. Creatinina sérica ≤1.5 mg/dL e/ou depuração de creatinina >80 mL/min
  6. Os valores de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) devem estar dentro de 2× o limite superior do normal (ULN) para o laboratório que realiza o teste
  7. Bilirrubina total ≤1.5×ULN no rastreio em participantes que não têm síndrome de Gilbert
  8. Bilirrubina total ≤2×ULN no rastreio em participantes com síndrome de Gilbert

Critérios de Exclusão:

• Histórico médico anormal clinicamente significativo, ou achados anormais no exame físico, sinais vitais, ECG, ou testes laboratoriais no rastreio, que o investigador considere prováveis de interferir com os objetivos do ensaio ou a segurança do participante.
• Cirurgia (por exemplo, bypass gástrico) ou condição médica que possa afetar significativamente a absorção de medicamentos orais (conforme julgado pelo investigador).
• Hospitalização por exacerbação de CU requerendo corticosteroides intravenosos (IV) (isto é, surto de CU) dentro de 12 semanas antes do rastreio.
• Evidência atual de colite fulminante, megacólon tóxico, ou histórico recente (dentro de 6 meses antes do rastreio) de megacólon tóxico, ou perfuração intestinal.
• Julgamento do investigador de que o participante provavelmente necessitará de colectomia dentro de 12 semanas do início da administração da medicação do ensaio.
• Ter CU que é limitada ao reto ou cólon direito.
• Presença ou histórico de fístula entérica consistente com doença de Crohn (DC).
• Histórico de colite isquémica.
• Histórico de colite indeterminada ou colite microscópica.
• Histórico de colite por radiação.
• Histórico de DC.
• Histórico de estenose cólica.
• Resultado positivo no teste de fezes para Clostridioides difficile (C. difficile), infeção bacteriana, ou ovos e parasitas no rastreio (para infeções bacterianas, apenas excluente se a infeção ativa requerer tratamento antibiótico).
• Histórico ou evidência de qualquer ressecção cólica extensa ou colectomia subtotal ou total (com ou sem presença de estoma ou bolsa ileoanal) que impediria uma avaliação adequada da intervenção do ensaio na atividade clínica da doença, conforme julgamento do investigador.
• Adenomas cólicos atuais, displasia, ou displasia cólica confirmada passada que não foi erradicada (participantes que tiveram CU >8 anos devem ter feito uma colonoscopia para rastreio de displasia dentro de 1 ano antes da visita de rastreio, ou isto pode ser realizado como parte da colonoscopia de rastreio). Um participante com histórico prévio de pólipos adenomatosos será elegível se os pólipos tiverem sido completamente removidos (documentado), e o participante estiver livre de pólipos e não tiver evidência de displasia na avaliação histológica no rastreio.
• Qualquer malignidade atual julgada pelo investigador como não estando em remissão completa (exceto carcinomas basocelulares e de células escamosas in situ da pele que tenham sido completamente excisados e resolvidos). Malignidade prévia deve ter estado em remissão por >2 anos antes do rastreio.
• Exposição a >2 terapias biológicas/avançadas aprovadas prévias para CU (conforme definido no Critério de Inclusão) quando administradas em doses aprovadas para o tratamento da CU.
• Uso de agentes que esgotam células B ou T (por exemplo, rituximab) dentro de 12 meses da primeira administração da medicação do ensaio.
• Participantes com infeção potencialmente ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou em risco de reativação da infeção por HBV; anticorpo do vírus da hepatite C (anti-HCV) ou RNA do HCV (exceto histórico de HCV que tenha sido eliminado e documentado com resposta virológica sustentada por >2 anos); ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (anti-HIV)1/2 no rastreio.
• Ter doença renal, hepática, hematológica, endócrina, pulmonar, cardíaca, neurológica, psiquiátrica, ou cerebral grave, progressiva, ou descontrolada; ou sinais ou sintomas da mesma.
• Histórico de, ou concorrente, doença cardíaca isquémica instável ou insuficiência cardíaca congestiva grave (Classe III ou IV da Associação do Coração de Nova Iorque).
• Histórico de abuso ou dependência de álcool ou drogas dentro de 1 ano antes do rastreio que, na opinião do investigador, prejudicaria a capacidade do participante de cumprir os requisitos do protocolo do ensaio.
• Participantes do sexo feminino que estão grávidas, a amamentar, ou planeando engravidar durante o ensaio.
• Receber alimentação por sonda, dietas de fórmula definida, ou alimentação parenteral total.
• Histórico de distúrbios hemorrágicos ou uso recente de agentes antiplaquetários ou antitrombóticos que, no julgamento do investigador, impeçam a realização segura de procedimentos endoscópicos e biópsia dentro do prazo delineado no protocolo do ensaio.
• Uso de medicamentos que são inibidores da P-glicoproteína (P-gp; por exemplo, amiodarona, claritromicina, ciclosporina, cetoconazol, ritonavir, verapamil) ou da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP; por exemplo, Ciclosporina A, tacrolimus, gefitinib).
• Qualquer outra condição que impeça a compreensão, cooperação e cumprimento adequados dos procedimentos do ensaio ou qualquer condição que possa representar um risco para a segurança do participante (incluindo qualquer hipersensibilidade conhecida aos produtos da medicação do ensaio), conforme julgamento do investigador.