Studio di Proof of Concept per Valutare l'Efficacia e la Sicurezza del Trattamento con ATH-063 in Pazienti con Colite Ulcerosa (UC) Attiva da Moderata a Grave, Recalcitrante/Refrattaria

Criteri di inclusione:

• Partecipanti in grado di comprendere e disposti a fornire il consenso informato e in grado di rispettare le procedure e le restrizioni dello studio.
• Partecipanti di sesso maschile o femminile (assegnato alla nascita, inclusi tutte le identità di genere) di età compresa tra 18 e 75 anni, inclusi, al momento del consenso informato.
• I partecipanti di sesso maschile o femminile devono essere in postmenopausa/sterilizzati chirurgicamente, sessualmente astinenti o utilizzare 2 forme di contraccezione specificate dal protocollo, inclusa 1 metodo di barriera fisica (preservativo o diaframma) più 1 metodo altamente efficace (cioè contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino a rilascio ormonale, occlusione bilaterale, vasectomia o astinenza sessuale completa). Le donne in età fertile (WOCBP) devono anche non essere in gravidanza e non allattare.
• Diagnosi di CU confermata da evidenze endoscopiche e istologiche almeno 4 mesi prima dello screening. Se la conferma non è disponibile nella documentazione di origine, i referti di endoscopia e istologia dello screening per questo studio possono servire come evidenza.
• CU da moderata a severamente attiva, definita come UCDSS da 5 a 9, con un sottopunteggio EMA di 2-3 (ottenuto durante la revisione centrale della videoendoscopia di screening).
• CU attiva che si estende >15 cm oltre la linea anale, come identificato durante la colonscopia di screening.
• Documentazione di CU da moderata a severamente attiva refrattaria (risposta inadeguata - segni e sintomi di malattia persistentemente attiva nonostante il trattamento di induzione al dosaggio di induzione approvato indicato nell'etichetta del prodotto; o perdita di risposta - ricorrenza di segni e sintomi di malattia attiva durante la dose di mantenimento dopo un precedente beneficio clinico [l'interruzione nonostante il beneficio clinico non qualifica come fallimento della terapia biologica]) a 1-2 precedenti terapie biologiche/avanzate approvate per la CU (cioè terapie biologiche, come anti-TNF, anti-integrina e anti-IL-12/23; o terapie avanzate, come modulatori del recettore S1P e inibitori di JAK [es. tofacitinib]; una delle quali deve essere stata una terapia anti-TNF; l'altra, se applicabile, può aver avuto lo stesso o un diverso meccanismo d'azione) quando somministrate a dosi approvate per il trattamento della CU.
• Documentazione di risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia convenzionale standard con corticosteroidi (es. prednisone e budesonide), 5-ASA (es. mesalazina, sulfasalazina) o altri immunomodulatori (es. tiopurine, metotrexato, ciclosporina e tacrolimus).
• Qualsiasi terapia precedente, inclusi i farmaci sperimentali, non consentita come terapia standard concomitante deve essere stata interrotta per almeno 4 settimane o 5 emivite prima dello screening, a seconda di quale sia più lungo, o il partecipante non deve presentare farmaci attivi rilevati all'inizio dello screening, come determinato dal monitoraggio terapeutico dei farmaci.

• Risultati dei test di laboratorio di screening entro i seguenti parametri:

  1. Emoglobina ≥8 g/dL
  2. Globuli bianchi (WBC) ≥3×10³/µL
  3. Conteggio dei neutrofili ≥1.5×10³/µL
  4. Conteggio delle piastrine ≥100.000/µL
  5. Creatinina sierica ≤1.5 mg/dL e/o clearance della creatinina >80 mL/min
  6. Valori di ALT e AST devono essere entro 2× il limite superiore della normalità (ULN) per il laboratorio che esegue il test
  7. Bilirubina totale ≤1.5×ULN allo screening in partecipanti senza sindrome di Gilbert
  8. Bilirubina totale ≤2×ULN allo screening in partecipanti con sindrome di Gilbert

Criteri di esclusione:

• Storia medica anormale clinicamente significativa, o reperti anormali all'esame fisico, segni vitali, ECG o test di laboratorio allo screening, che lo sperimentatore giudica probabile interferire con gli obiettivi dello studio o la sicurezza del partecipante.
• Chirurgia (es. bypass gastrico) o condizione medica che potrebbe influenzare significativamente l'assorbimento di farmaci orali (come giudicato dallo sperimentatore).
• Ricovero per esacerbazione di CU che richiede corticosteroidi per via endovenosa (IV) (cioè riacutizzazione di CU) entro 12 settimane prima dello screening.
• Evidenza attuale di colite fulminante, megacolon tossico, o storia recente (entro 6 mesi prima dello screening) di megacolon tossico o perforazione intestinale.
• Giudizio dello sperimentatore che il partecipante probabilmente richiederà una colectomia entro 12 settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco dello studio.
• CU limitata al retto o al colon destro.
• Presenza o storia di fistola enterica compatibile con malattia di Crohn (CD).
• Storia di colite ischemica.
• Storia di colite indeterminata o colite microscopica.
• Storia di colite da radiazioni.
• Storia di CD.
• Storia di stenosi colica.
• Risultato positivo del test delle feci per Clostridioides difficile (C. difficile), infezione batterica o uova e parassiti allo screening (per le infezioni batteriche, escludente solo se l'infezione attiva richiede trattamento antibiotico).
• Storia o evidenza di qualsiasi estesa resezione colica o colectomia subtotale o totale (con o senza presenza di stomia o pouch ileoanale) che impedirebbe un'adeguata valutazione dell'intervento dello studio sull'attività clinica della malattia, secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Adenomi colici attuali, displasia, o precedente displasia colica confermata non eradicata (partecipanti con CU >8 anni dovrebbero aver eseguito una colonscopia per lo screening della displasia entro 1 anno prima della visita di screening, o questa può essere eseguita come parte della colonscopia di screening). Un partecipante con precedente storia di polipi adenomatosi sarà idoneo se i polipi sono stati completamente rimossi (documentato) e il partecipante è libero da polipi e non presenta evidenza di displasia alla valutazione istologica allo screening.
• Qualsiasi neoplasia attuale giudicata dallo sperimentatore non in completa remissione (eccetto carcinomi basocellulari e spinocellulari in situ della pelle completamente escissi e risolti). Precedenti neoplasie devono essere state in remissione per >2 anni prima dello screening.
• Esposizione a >2 precedenti terapie biologiche/avanzate approvate per la CU (come definito nel Criterio di Inclusione) quando somministrate a dosi approvate per il trattamento della CU.
• Uso di agenti che depletano cellule B o T (es. rituximab) entro 12 mesi dalla prima somministrazione del farmaco dello studio.
• Partecipanti con potenziale infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o a rischio di riattivazione dell'infezione da HBV; anticorpi contro il virus dell'epatite C (anti-HCV) o RNA dell'HCV (a meno di storia di HCV che è stata eliminata e documentata con risposta virologica sostenuta per >2 anni); o anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (anti-HIV)1/2 allo screening.
• Malattia renale, epatica, ematologica, endocrina, polmonare, cardiaca, neurologica, psichiatrica o cerebrale grave, progressiva o incontrollata; o segni o sintomi della stessa.
• Storia di, o concomitante, cardiopatia ischemica instabile o insufficienza cardiaca congestizia severa (Classe III o IV della New York Heart Association).
• Storia di abuso o dipendenza da alcol o droghe entro 1 anno prima dello screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del partecipante di rispettare i requisiti del protocollo dello studio.
• Partecipanti di sesso femminile in gravidanza, che allattano o che pianificano una gravidanza durante lo studio.
• Nutrizione tramite sondino, diete a formula definita o alimentazione parenterale totale.
• Storia di disturbi emorragici o uso recente di agenti antiaggreganti o antitrombotici che, secondo il giudizio dello sperimentatore, precludono l'esecuzione sicura di procedure endoscopiche e biopsia nel periodo di tempo delineato nel protocollo dello studio.
• Uso di farmaci inibitori della P-glicoproteina (P-gp; es. amiodarone, claritromicina, ciclosporina, ketoconazolo, ritonavir, verapamil) o della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP; es. Ciclosporina A, tacrolimus, gefitinib).
• Qualsiasi altra condizione che preclude una comprensione, cooperazione e conformità adeguate alle procedure dello studio o qualsiasi condizione che potrebbe rappresentare un rischio per la sicurezza del partecipante (inclusa qualsiasi nota ipersensibilità ai prodotti del farmaco dello studio), secondo il giudizio dello sperimentatore.