Proof of Concept-studie som utvärderar effektiviteten och säkerheten för ATH-063-behandling hos patienter med recidiverande/refraktär måttligt till svårt aktiv ulcerös kolit (UC)

Inklusionskriterier:

• Kan förstå och är villig att ge informerat samtycke och kan följa försöksprocedurerna och begränsningarna.
• Manliga eller kvinnliga (tilldelade vid födseln, inklusive alla könsidentiteter) deltagare i åldern 18 till 75 år, inklusive, vid tidpunkten för informerat samtycke.
• Manliga eller kvinnliga deltagare måste vara postmenopausala/kirurgiskt sterila, sexuellt avhållsamma eller använda 2 former av protokoll-specifierad preventivmedel, inklusive 1 fysiskt barriärmetod (kondom eller pessar) plus 1 mycket effektiv metod (dvs hormonell preventivmedel, intrauterin spiral, intrauterin hormonfrisättande system, bilateral ocklusion, vasektomi eller fullständig sexuell avhållsamhet). Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste också vara icke-gravida och inte amma.
• Har en diagnos av UC bekräftad med endoskopiska och histologiska bevis minst 4 månader före screening. Om bekräftelse inte finns tillgänglig i källdokumentationen kan screening-endoskopin och histologirapporterna för detta försök fungera som bevis.
• Har måttligt till svårt aktiv UC, definierad som en UCDSS på 5 till 9, med ett EMA-delscore på 2 till 3 (erhållet under central granskning av screening-videoendoskopin).
• Har aktiv UC som sträcker sig >15 cm bortom analvergen, som identifierats vid screening-kolonoskopin.
• Har dokumentation om måttligt till svårt aktiv UC som är refraktär (otillräckligt svar - tecken och symtom på ihållande aktiv sjukdom trots induktionsbehandling vid den godkända induktionsdoseringen som anges i produktmärkningen; eller förlust av svar - återkomst av tecken och symtom på aktiv sjukdom under underhållsdosering efter tidigare klinisk fördel [avbrott trots klinisk fördel kvalificerar inte som misslyckad biologisk terapi]) mot 1 till 2 tidigare godkända biologiska/avancerade UC-terapier (dvs biologiska terapier, såsom anti-tumörnekrosfaktor [TNF], anti-integrin och anti-interleukin [IL]-12/23-terapier; eller avancerade terapier, såsom sfingosin 1-fosfat [S1P]-receptormodulatorer och Januskinas [JAK]-hämmare [t.ex. tofacitinib]; varav en måste ha varit en anti-TNF-terapi; den andra, om tillämplig, kan ha haft samma eller en annan verkningsmekanism) när de givits i doser godkända för behandling av UC.
• Har dokumentation om otillräckligt svar, förlust av svar eller intolerans mot konventionell standardbehandling med kortikosteroider (dvs prednisolon och budesonid), 5-ASA (dvs mesalamin, sulfasalazin) eller andra immunmodulatorer (dvs tiopuriner, metotrexat, cyklosporin och takrolimus).
• All tidigare terapi, inklusive något undersökningsläkemedel, som inte tillåts som samtidig standardbehandling måste ha avbrutits i minst 4 veckor eller 5 halveringstider före screening, beroende på vilket som är längre, eller deltagaren måste ha ingen aktivt läkemedel upptäckt vid starten av screening, enligt terapeutisk läkemedelsövervakning.

• Har screening-laboratorietestresultat inom följande parametrar:

  1. Hemoglobin ≥8 g/dL
  2. Vita blodkroppar (WBC) ≥3×10³/μL
  3. Neutrofilt antal ≥1.5×10³/μL
  4. Trombocytantal ≥100,000/μL
  5. Serumkreatinin ≤1.5 mg/dL och/eller kreatininclearance >80 mL/min
  6. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST)-värden måste vara inom 2× den övre normalgränsen (ULN) för laboratoriet som utför testet
  7. Totalt bilirubin ≤1.5×ULN vid screening hos deltagare som inte har Gilberts syndrom
  8. Totalt bilirubin ≤2×ULN vid screening hos deltagare med Gilberts syndrom

Exklusionskriterier:

• Kliniskt signifikant abnorm medicinsk historia, eller abnorma fynd vid fysisk undersökning, vitala tecken, EKG eller laboratorietester vid screening, som utredaren bedömer sannolikt kommer att störa försökets mål eller deltagarens säkerhet.
• Kirurgi (t.ex. magbypass) eller medicinskt tillstånd som kan påverka absorptionen av orala läkemedel signifikant (enligt utredarens bedömning).
• Inläggning för förvärrad UC som kräver intravenösa (IV) kortikosteroider (dvs UC-uppblossning) inom 12 veckor före screening.
• Nuvarande bevis på fulminant kolit, toxisk megakolon eller nylig historia (inom 6 månader före screening) av toxisk megakolon, eller tarmperforation.
• Utredarens bedömning att deltagaren sannolikt kommer att kräva kolektomi inom 12 veckor från starten av försöksläkemedelsadministrationen.
• Har UC som är begränsad till rektum eller höger kolon.
• Förekomst eller historia av enterisk fistel som överensstämmer med Crohns sjukdom (CD).
• Historia av ischemisk kolit.
• Historia av obestämd kolit eller mikroskopisk kolit.
• Historia av strålkolit.
• Historia av CD.
• Historia av kolonstrictur.
• Positivt stoltestresultat för Clostridioides difficile (C. difficile), bakteriell infektion eller ägg och parasiter vid screening (för bakteriella infektioner, endast uteslutande om den aktiva infektionen kräver antibiotikabehandling).
• Historia eller bevis på någon omfattande kolonresektion eller subtotal eller total kolektomi (med eller utan närvaro av stomi eller ileoanal påse) som skulle förhindra adekvat utvärdering av försöksinterventionen på klinisk sjukdomsaktivitet, enligt utredarens bedömning.
• Nuvarande kolonadenom, dysplasi eller tidigare bekräftad kolondysplasi som inte har utrotats (deltagare som haft UC >8 år bör ha genomgått kolonoskopi för screening av dysplasi inom 1 år före screeningbesöket, eller detta kan utföras som en del av screening-kolonoskopin). En deltagare med tidigare historia av adenomatösa polyper kommer att vara berättigad om polyperna har tagits bort helt (dokumenterat), och deltagaren är fri från polyper och inte har bevis på dysplasi vid histologisk utvärdering vid screening.
• Någon nuvarande malignitet som utredaren bedömer inte vara i full remission (förutom basalcells- och in situ skivepitelcarcinom i huden som har exciserats fullständigt och lösts upp). Tidigare malignitet måste ha varit i remission i >2 år före screening.
• Exponering för >2 tidigare godkända biologiska/avancerade UC-terapier (som definieras i Inklusionskriterium) när de givits i doser godkända för behandling av UC.
• Användning av agens som uttömer B- eller T-celler (t.ex. rituximab) inom 12 månader från första försöksläkemedelsadministrationen.
• Deltagare med potentiellt aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion eller risk för reaktivering av HBV-infektion; hepatit C-virus (HCV)-antikropp (anti-HCV) eller HCV-RNA (om inte historia av HCV som har rensats och dokumenterats med ihållande virologiskt svar i >2 år); eller humant immunbristvirus-antikroppar (anti-HIV)1/2 vid screening.
• Har svår, progressiv eller okontrollerad njur-, lever-, hematologisk, endokrin, pulmonell, kardiell, neurologisk, psykiatrisk eller cerebral sjukdom; eller tecken eller symtom därav.
• Historia av, eller samtidig, instabil ischemisk hjärtsjukdom eller svår kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV).
• Historia av alkohol- eller drogmissbruk eller beroende inom 1 år före screening som, enligt utredarens åsikt, skulle försämra deltagarens förmåga att följa försöksprotokollkraven.
• Kvinnliga deltagare som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida under försöket.
• Tar emot sondmatning, definierad formeldiet eller total parenteral näring.
• Historia av blödningsrubbningar eller nylig användning av antiplatelet eller antitrombotiska agens som i utredarens bedömning utesluter säker utförande av endoskopiska procedurer och biopsi inom tidsramen som anges i försöksprotokollet.
• Användning av läkemedel som är hämmare av P-glykoprotein (P-gp; t.ex. amiodaron, klaritromycin, cyklosporin, ketokonazol, ritonavir, verapamil) eller bröstcancerresistensprotein (BCRP; t.ex. Cyklosporin A, takrolimus, gefitinib).
• Något annat tillstånd som utesluter adekvat förståelse, samarbete och efterlevnad av försöksprocedurer eller något tillstånd som kan innebära en risk för deltagarens säkerhet (inklusive någon känd överkänslighet mot försöksläkemedelsprodukterna), enligt utredarens bedömning.