Proof of Concept-studie som evaluerer effektiviteten og sikkerheten til ATH-063-behandling hos pasienter med tilbakevendende/refraktær moderat til alvorlig aktiv ulcerøs kolitt (UC)

Inklusjonskriterier:

• I stand til å forstå og villig til å gi informert samtykke og i stand til å følge forsøksprosedyrer og begrensninger.
• Mannlige eller kvinnelige (tildelt ved fødsel, inkludert alle kjønnsidentiteter) deltakere fra 18 til 75 år, inkludert, ved tidspunktet for informert samtykke.
• Mannlige eller kvinnelige deltakere må være postmenopausale/kirurgisk sterile, seksuelt avholdende, eller bruke 2 former for protokoll-spesifisert prevensjon, inkludert 1 fysisk barrieremetode (kondom eller pessar) pluss 1 svært effektiv metode (dvs. hormonell prevensjon, spiral, intrauterint hormonfrigjørende system, bilateral okklusjon, vasektomi eller fullstendig seksuell avholdenhet). Kvinner i fruktbar alder (WOCBP) må også være ikke-gravide og ikke ammende.
• Har en diagnose med UC bekreftet ved endoskopisk og histologisk bevis minst 4 måneder før screening. Hvis bekreftelse ikke er tilgjengelig i kildedokumentasjon, kan screening-endoskopi og histologirapporter for dette forsøket tjene som bevis.
• Har moderat til alvorlig aktiv UC, definert som en UCDSS på 5 til 9, med en EMA-underpoengsum på 2 til 3 (oppnådd under sentral gjennomgang av screening-videoendoskopi).
• Har aktiv UC som strekker seg >15 cm forbi analranden, som identifisert ved screening-kolonoskopi.
• Har dokumentasjon på moderat til alvorlig aktiv UC som er refraktær (utilstrekkelig respons - tegn og symptomer på vedvarende aktiv sykdom til tross for induksjonsbehandling ved godkjent induksjonsdosering angitt i produktmerkingen; eller tap av respons - tilbakefall av tegn og symptomer på aktiv sykdom under vedlikeholdsdosering etter tidligere klinisk nytte [avbrudd til tross for klinisk nytte kvalifiserer ikke som mislykket biologisk terapi]) til 1 til 2 tidligere godkjente biologiske/avanserte UC-terapier (dvs. biologiske terapier, som anti-tumor nekrosefaktor [TNF], anti-integrin og anti-interleukin [IL]-12/23-terapier; eller avanserte terapier, som sfingosin 1-fosfat [S1P]-reseptormodulatorer og Janus kinase [JAK]-hemmere [f.eks. tofacitinib]; en av disse må ha vært en anti-TNF-terapi; den andre, hvis aktuelt, kan ha hatt samme eller en annen virkningsmekanisme) når gitt i doser godkjent for behandling av UC.
• Har dokumentasjon på utilstrekkelig respons, tap av respons eller intoleranse overfor konvensjonell standardbehandling med kortikosteroider (dvs. prednison og budesonid), 5-ASAer (dvs. mesalamin, sulfasalazin), eller andre immunmodulatorer (dvs. tiopuriner, metotreksat, syklosporin og takrolimus).
• Eventuell tidligere terapi, inkludert eventuelle undersøkelsesmedisiner, som ikke er tillatt som samtidig standardbehandling, må ha vært avsluttet i minst 4 uker eller 5 halveringstider før screening, avhengig av hva som er lengst, eller deltakeren må ha ingen aktiv medisin påvist ved start av screening, som fastsatt av terapeutisk legemiddelovervåking.

• Har screening-laboratorietestresultater innenfor følgende parametre:

  1. Hemoglobin ≥8 g/dL
  2. Hvite blodceller (WBC) ≥3×10³/μL
  3. Neutrofilantall ≥1.5×10³/μL
  4. Blodplater ≥100,000/μL
  5. Serumkreatinin ≤1.5 mg/dL og/eller kreatininklaring >80 mL/min
  6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)-verdier må være innenfor 2× øvre normalgrense (ULN) for laboratoriet som utfører testen
  7. Totalt bilirubin ≤1.5×ULN ved screening hos deltakere som ikke har Gilberts syndrom
  8. Totalt bilirubin ≤2×ULN ved screening hos deltakere med Gilberts syndrom

Eksklusjonskriterier:

• Klinisk signifikant unormal medisinsk historie, eller unormale funn ved fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG eller laboratorietester ved screening, som forskeren vurderer som sannsynligvis vil forstyrre forsøkets mål eller deltakerens sikkerhet.
• Kirurgi (f.eks. mageomlegging) eller medisinsk tilstand som kan påvirke opptaket av orale medisiner betydelig (som vurdert av forskeren).
• Innleggelse for forverring av UC som krever intravenøse (IV) kortikosteroider (dvs. UC-oppblussing) innen 12 uker før screening.
• Nåværende bevis på fulminant kolitt, toksisk megakolon, eller nylig historie (innen 6 måneder før screening) av toksisk megakolon, eller tarmperforasjon.
• Forskerens vurdering at deltakeren sannsynligvis vil kreve kolektomi innen 12 uker etter start av forsøksmedisinering.
• Har UC som er begrenset til endetarmen eller høyre tykktarm.
• Tilstedeværelse eller historie av enterisk fistel i samsvar med Crohns sykdom (CD).
• Historie med iskemisk kolitt.
• Historie med ubestemt kolitt eller mikroskopisk kolitt.
• Historie med strålingskolitt.
• Historie med CD.
• Historie med kolonstrictur.
• Positiv avføringstestresultat for Clostridioides difficile (C. difficile), bakteriell infeksjon, eller egg og parasitter ved screening (for bakterielle infeksjoner, kun utelukkende hvis den aktive infeksjonen krever antibiotikabehandling).
• Historie eller bevis på omfattende kolonreseksjon eller subtotal eller total kolektomi (med eller uten tilstedeværelse av stomi eller ileoanal pouch) som vil forhindre tilstrekkelig evaluering av forsøksintervensjon på klinisk sykdomsaktivitet, i henhold til forskerens vurdering.
• Nåværende kolonadenomer, dysplasi, eller tidligere bekreftet kolondysplasi som ikke er utryddet (deltakere som har hatt UC >8 år bør ha hatt en koloskopi for å screene for dysplasi innen 1 år før screening-besøket, eller dette kan utføres som en del av screening-kolonoskopien). En deltaker med tidligere historie med adenomatøse polypper vil være kvalifisert hvis polypene er blitt fullstendig fjernet (dokumentert), og deltakeren er fri for polypper og har ikke bevis på dysplasi ved histologisk evaluering ved screening.
• Eventuell nåværende malignitet som forskeren vurderer ikke å være i full remisjon (unntatt basalcelle- og in situ spinocellulærcarcinomer i huden som er blitt fullstendig eksidert og løst). Tidligere malignitet må ha vært i remisjon i >2 år før screening.
• Eksponering for >2 tidligere godkjente biologiske/avanserte UC-terapier (som definert i inklusjonskriteriet) når gitt i doser godkjent for behandling av UC.
• Bruk av midler som tømmer B- eller T-celler (f.eks. rituximab) innen 12 måneder etter første forsøksmedisinering.
• Deltakere med potensielt aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller i risiko for reaktivering av HBV-infeksjon; hepatitt C-virus (HCV)-antistoff (anti-HCV) eller HCV-RNA (med mindre historie med HCV som er blitt klart og dokumentert med vedvarende virologisk respons i >2 år); eller humant immunsviktvirus-antistoffer (anti-HIV)1/2 ved screening.
• Har alvorlig, progressiv eller ukontrollert nyre-, lever-, hematologisk, endokrin, pulmonal, kardiell, nevrologisk, psykiatrisk eller cerebral sykdom; eller tegn eller symptomer derav.
• Historie med, eller samtidig, ustabil iskemisk hjertesykdom eller alvorlig kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV).
• Historie med alkohol- eller rusmiddelmisbruk eller -avhengighet innen 1 år før screening som, etter forskerens mening, vil svekke deltakerens evne til å følge forsøksprotokollkrav.
• Kvinnelige deltakere som er gravide, ammende, eller planlegger å bli gravide under forsøket.
• Mottar sondemat, definert formeldiett, eller total parenteral ernæring.
• Historie med blødningsforstyrrelser eller nylig bruk av antiplatelet eller antitrombotiske midler som etter forskerens skjønn utelukker trygt utførelse av endoskopiske prosedyrer og biopsi innenfor tidsrammen beskrevet i forsøksprotokollen.
• Bruk av legemidler som er hemmere av P-glykoprotein (P-gp; f.eks. amiodaron, klaritromycin, syklosporin, ketokonazol, ritonavir, verapamil) eller brystkreftresistensprotein (BCRP; f.eks. Cyklosporin A, takrolimus, gefitinib).
• Eventuell annen tilstand som hindrer tilstrekkelig forståelse, samarbeid og overholdelse av forsøksprosedyrer eller enhver tilstand som kan utgjøre en risiko for deltakerens sikkerhet (inkludert eventuell kjent overfølsomhet for forsøksmedisinproduktene), i henhold til forskerens skjønn.