Studie Proof of Concept hodnotící účinnost a bezpečnost léčby přípravkem ATH-063 u pacientů s relabující/refrakterní středně až těžce aktivní ulcerózní kolitidou (UC)

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota poskytnout informovaný souhlas a schopnost dodržovat postup studie a omezení.
• Účastníci mužského nebo ženského pohlaví (přiřazeno při narození, včetně všech genderových identit) ve věku 18 až 75 let včetně v době poskytnutí informovaného souhlasu.
• Účastníci mužského nebo ženského pohlaví musí být postmenopauzální/chirurgicky sterilní, sexuálně zdrženliví nebo používat 2 formy protokolem stanovené antikoncepce, včetně 1 fyzické bariérové metody (kondom nebo pesar) plus 1 vysoce účinné metody (tj. hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko, nitroděložní hormonální systém, bilaterální okluze, vasektomie nebo úplná sexuální abstinence). Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) také nesmí být těhotné a nesmí kojit.
• Má diagnózu ulcerózní kolitidy (UC) potvrzenou endoskopickým a histologickým důkazem alespoň 4 měsíce před screeningem. Pokud potvrzení není k dispozici ve zdrojové dokumentaci, screeningová endoskopie a histologické zprávy pro tuto studii mohou sloužit jako důkaz.
• Má středně až těžce aktivní UC, definovanou jako UCDSS 5 až 9, s podskórem EMA 2 až 3 (získaným během centrálního přezkumu screeningové videoendoskopie).
• Má aktivní UC, která se rozšiřuje >15 cm za anální lem, jak bylo zjištěno při screeningové kolonoskopii.
• Má dokumentaci o středně až těžce aktivní UC, která je refrakterní (neadekvátní odpověď – příznaky a symptomy přetrvávající aktivní nemoci navzdory indukční léčbě v schválené indukční dávce uvedené v příbalové informaci; nebo ztráta odpovědi – recidiva příznaků a symptomů aktivní nemoci během udržovací léčby po předchozím klinickém přínosu [ukončení navzdory klinickému přínosu se nepovažuje za selhání biologické terapie]) na 1 až 2 předchozí schválené biologické/pokročilé terapie UC (tj. biologické terapie, jako jsou anti-tumor nekrotizující faktor [TNF], anti-integrin a anti-interleukin [IL]-12/23 terapie; nebo pokročilé terapie, jako jsou modulátory receptoru sfingosin-1-fosfát [S1P] a inhibitory Janus kinázy [JAK] [např. tofacitinib]; jedna z nich musí být anti-TNF terapie; druhá, pokud je použita, může mít stejný nebo odlišný mechanismus účinku) při podávání v dávkách schválených pro léčbu UC.
• Má dokumentaci o neadekvátní odpovědi, ztrátě odpovědi nebo intoleranci na konvenční standardní léčbu kortikosteroidy (tj. prednison a budesonid), 5-ASA (tj. mesalazin, sulfasalazin) nebo jiné imunomodulátory (tj. thiopuriny, methotrexát, cyklosporin a takrolimus).
• Jakákoli předchozí terapie, včetně jakéhokoli investigačního léčiva, která není povolena jako souběžná standardní léčba, musí být ukončena alespoň 4 týdny nebo 5 poločasů před screeningem, podle toho, co je delší, nebo účastník nesmí mít na začátku screeningu detekovatelné aktivní léčivo, jak určí terapeutické monitorování léčiv.

• Má výsledky screeningových laboratorních testů v následujících parametrech:

  1. Hemoglobin ≥8 g/dL
  2. Bílé krvinky (WBC) ≥3×10³/μL
  3. Počet neutrofilů ≥1,5×10³/μL
  4. Počet trombocytů ≥100 000/μL
  5. Kreatinin v séru ≤1,5 mg/dL a/nebo clearance kreatininu >80 mL/min
  6. Hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) musí být do 2× horní hranice normálu (ULN) pro laboratoř provádějící test
  7. Celkový bilirubin ≤1,5×ULN při screeningu u účastníků, kteří nemají Gilbertův syndrom
  8. Celkový bilirubin ≤2×ULN při screeningu u účastníků s Gilbertovým syndromem

Kritéria pro vyloučení:

• Klinicky významná abnormální anamnéza nebo abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, EKG nebo laboratorních testech při screeningu, které podle posouzení investigátora pravděpodobně naruší cíle studie nebo bezpečnost účastníka.
• Chirurgický zákrok (např. bypass žaludku) nebo zdravotní stav, který by mohl významně ovlivnit absorpci perorálních léků (podle posouzení investigátora).
• Hospitalizace pro exacerbaci UC vyžadující intravenózní (IV) kortikosteroidy (tj. vzplanutí UC) do 12 týdnů před screeningem.
• Aktuální důkaz fulminantní kolitidy, toxického megakolonu nebo nedávná anamnéza (do 6 měsíců před screeningem) toxického megakolonu nebo perforace střeva.
• Posouzení investigátora, že účastník pravděpodobně bude vyžadovat kolektomii do 12 týdnů od začátku podávání studijního léčiva.
• Má UC omezenou na rektum nebo pravý tračník.
• Přítomnost nebo anamnéza enterické fistuly odpovídající Crohnově chorobě (CD).
• Anamnéza ischemické kolitidy.
• Anamnéza indeterminantní kolitidy nebo mikroskopické kolitidy.
• Anamnéza radiační kolitidy.
• Anamnéza CD.
• Anamnéza striktury tračníku.
• Pozitivní výsledek testu stolice na Clostridioides difficile (C. difficile), bakteriální infekci nebo vajíčka a parazity při screeningu (u bakteriálních infekcí pouze vylučující, pokud aktivní infekce vyžaduje antibiotickou léčbu).
• Anamnéza nebo důkaz jakékoli rozsáhlé resekce tračníku nebo subtotální či totální kolektomie (s přítomností stomie nebo ileoanálního pouzdra nebo bez ní), která by podle posouzení investigátora zabránila adekvátnímu vyhodnocení vlivu studijní intervence na klinickou aktivitu onemocnění.
• Aktuální adenomy tračníku, dysplazie nebo minulá potvrzená dysplazie tračníku, která nebyla eradikována (účastníci, kteří mají UC >8 let, by měli mít kolonoskopii na screening dysplazie do 1 roku před screeningovou návštěvou, nebo to může být provedeno jako součást screeningové kolonoskopie). Účastník s předchozí anamnézou adenomatózních polypů bude způsobilý, pokud byly polypy zcela odstraněny (dokumentováno) a účastník je bez polypů a nemá důkaz dysplazie na histologickém vyšetření při screeningu.
• Jakýkoli současný maligní nádor, který podle posouzení investigátora není v úplné remisi (kromě bazocelulárního a in situ spinocelulárního karcinomu kůže, které byly plně excidovány a vyléčeny). Předchozí malignita musí být v remisi >2 roky před screeningem.
• Expozice >2 předchozím schváleným biologickým/pokročilým terapiím UC (jak je definováno v kritériu pro zařazení) při podávání v dávkách schválených pro léčbu UC.
• Užití látek, které depletu B nebo T buňky (např. rituximab) do 12 měsíců od první dávky studijního léčiva.
• Účastníci s potenciálně aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo s rizikem reaktivace HBV infekce; protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV) nebo HCV RNA (kromě anamnézy HCV, která byla vyléčena a dokumentována s trvalou virologickou odpovědí >2 roky); nebo protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (anti-HIV)1/2 při screeningu.
• Má závažné, progresivní nebo nekontrolované onemocnění ledvin, jater, hematologické, endokrinní, plicní, srdeční, neurologické, psychiatrické nebo mozkové onemocnění; nebo jeho příznaky nebo symptomy.
• Anamnéza nebo současné nestabilní ischemické onemocnění srdce nebo těžké kongestivní srdeční selhání (New York Heart Association třída III nebo IV).
• Anamnéza zneužívání nebo závislosti na alkoholu nebo drogách do 1 roku před screeningem, která by podle názoru investigátora narušila schopnost účastníka dodržovat požadavky studijního protokolu.
• Ženské účastnice, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět během studie.
• Příjem enterální výživy, definovaných dietních formulí nebo totální parenterální výživy.
• Anamnéza krvácivých poruch nebo nedávné užití antiagregancií nebo antitrombotik, které podle posouzení investigátora znemožňují bezpečné provedení endoskopických procedur a biopsie v časovém rámci uvedeném ve studijním protokolu.
• Užití léků, které jsou inhibitory P-glykoproteinu (P-gp; např. amiodaron, klarithromycin, cyklosporin, ketokonazol, ritonavir, verapamil) nebo proteinu rezistence na rakovinu prsu (BCRP; např. cyklosporin A, takrolimus, gefitinib).
• Jakýkoli jiný stav, který vylučuje adekvátní porozumění, spolupráci a dodržování studijních procedur, nebo jakýkoli stav, který by mohl představovat riziko pro bezpečnost účastníka (včetně jakékoli známé přecitlivělosti na produkty studijního léčiva), podle posouzení investigátora.