Badanie koncepcyjne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo leczenia preparatem ATH-063 u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie umiarkowanie do ciężko aktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG)

Kryteria włączenia:

• Zdolny do zrozumienia i chętny do wyrażenia świadomej zgody oraz zdolny do przestrzegania procedur i ograniczeń badania.
• Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej (przypisanej przy urodzeniu, obejmującej wszystkie tożsamości płciowe) w wieku od 18 do 75 lat włącznie w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej muszą być po menopauzie/sterylizacji chirurgicznej, powstrzymywać się od aktywności seksualnej lub stosować 2 formy antykoncepcji określone w protokole, w tym 1 metodę barierową (prezerwatywa lub diafragma) plus 1 wysoce skuteczną metodę (tj. hormonalną antykoncepcję, wkładkę domaciczną, domaciczny system uwalniający hormony, podwiązanie jajowodów, wazektomię lub całkowitą abstynencję seksualną). Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą również nie być w ciąży i nie karmić piersią.
• Rozpoznanie WZJG potwierdzone dowodami endoskopowymi i histologicznymi co najmniej 4 miesiące przed badaniem przesiewowym. Jeśli potwierdzenie nie jest dostępne w dokumentacji źródłowej, raporty z endoskopii przesiewowej i histologii z tego badania mogą służyć jako dowód.
• Umiarkowanie do ciężko aktywne WZJG, zdefiniowane jako UCDSS od 5 do 9, z podwynikiem EMA od 2 do 3 (uzyskanym podczas centralnego przeglądu wideoendoskopii przesiewowej).
• Aktywne WZJG rozciągające się >15 cm powyżej brzegu odbytu, zidentyfikowane podczas kolonoskopii przesiewowej.
• Dokumentacja umiarkowanie do ciężko aktywnego WZJG opornego (niewystarczająca odpowiedź – objawy i oznaki utrzymującej się aktywnej choroby pomimo leczenia indukcyjnego w zatwierdzonych dawkach indukcyjnych wskazanych w charakterystyce produktu; lub utrata odpowiedzi – nawrót objawów i oznak aktywnej choroby podczas leczenia podtrzymującego po wcześniejszej korzyści klinicznej [przerwanie pomimo korzyści klinicznej nie kwalifikuje się jako niepowodzenie terapii biologicznej]) na 1 do 2 wcześniejszych zatwierdzonych terapii biologicznych/zaawansowanych WZJG (tj. terapie biologiczne, takie jak anty-TNF, anty-integrina i anty-IL-12/23; lub terapie zaawansowane, takie jak modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu [S1P] i inhibitory kinazy Janus [JAK, np. tofacitinib]; jedna z nich musiała być terapią anty-TNF; druga, jeśli dotyczy, mogła mieć takie samo lub inne działanie mechanistyczne), stosowanych w dawkach zatwierdzonych do leczenia WZJG.
• Dokumentacja niewystarczającej odpowiedzi, utraty odpowiedzi lub nietolerancji konwencjonalnej standardowej terapii kortykosteroidami (np. prednizonem i budezonidem), 5-ASA (np. mesalazyną, sulfasalazyną) lub innymi immunomodulatorami (np. tiopurynami, metotreksatem, cyklosporyną, takrolimusem).
• Wszystkie wcześniejsze terapie, w tym jakiekolwiek leki badawcze, niedozwolone jako jednoczesna standardowa terapia, musiały zostać przerwane co najmniej 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania przed badaniem przesiewowym, w zależności od tego, co jest dłuższe, lub uczestnik musi nie mieć wykrywalnego aktywnego leku na początku badania przesiewowego, zgodnie z ustaleniami monitorowania stężenia leku.

• Wyniki laboratoryjne z badania przesiewowego mieszczące się w następujących parametrach:

  1. Hemoglobina ≥8 g/dL
  2. Leukocyty (WBC) ≥3×10³/µL
  3. Liczba neutrofilów ≥1,5×10³/µL
  4. Liczba płytek krwi ≥100 000/µL
  5. Kreatynina w surowicy ≤1,5 mg/dL i/lub klirens kreatyniny >80 mL/min
  6. Wartości aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) muszą być ≤2× górnej granicy normy (ULN) dla laboratorium przeprowadzającego badanie
  7. Całkowita bilirubina ≤1,5×ULN podczas badania przesiewowego u uczestników bez zespołu Gilberta
  8. Całkowita bilirubina ≤2×ULN podczas badania przesiewowego u uczestników z zespołem Gilberta

Kryteria wykluczenia:

• Klinicznie istotna nieprawidłowa historia medyczna lub nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego, parametrów życiowych, EKG lub badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego, które zdaniem badacza prawdopodobnie będą zakłócać cele badania lub bezpieczeństwo uczestnika.
• Operacja (np. bypass żołądka) lub stan medyczny, który może znacząco wpłynąć na wchłanianie leków doustnych (według oceny badacza).
• Hospitalizacja z powodu zaostrzenia WZJG wymagająca dożylnych kortykosteroidów (tj. rzutu WZJG) w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• Obecne dowody na piorunujące zapalenie jelita grubego, toksyczne rozdęcie okrężnicy lub niedawna historia (w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) toksycznego rozdęcia okrężnicy lub perforacji jelita.
• Ocena badacza, że uczestnik prawdopodobnie będzie wymagał kolektomii w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia podawania leku badawczego.
• WZJG ograniczone do odbytnicy lub prawej okrężnicy.
• Obecność lub historia przetoki jelitowej zgodnej z chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD).
• Historia niedokrwiennego zapalenia jelita grubego.
• Historia nieokreślonego lub mikroskopowego zapalenia jelita grubego.
• Historia popromiennego zapalenia jelita grubego.
• Historia CD.
• Historia zwężenia okrężnicy.
• Dodatni wynik badania kału na Clostridioides difficile (C. difficile), infekcję bakteryjną lub jaja i pasożyty podczas badania przesiewowego (w przypadku infekcji bakteryjnych wykluczające tylko, jeśli aktywna infekcja wymaga leczenia antybiotykami).
• Historia lub dowody jakiejkolwiek rozległej resekcji okrężnicy lub subtotalnej lub totalnej kolektomii (z obecnością lub bez stomii lub zbiornika jelitowo-odbytniczego), które uniemożliwiłyby odpowiednią ocenę wpływu interwencji badawczej na aktywność choroby klinicznej, według oceny badacza.
• Obecne gruczolaki okrężnicy, dysplazja lub przeszła potwierdzona dysplazja okrężnicy, która nie została wyeliminowana (uczestnicy z WZJG >8 lat powinni mieć wykonaną kolonoskopię w celu przesiewu dysplazji w ciągu 1 roku przed wizytą przesiewową lub może to być wykonane jako część kolonoskopii przesiewowej). Uczestnik z wcześniejszą historią polipów gruczolakowatych będzie kwalifikował się, jeśli polipy zostały całkowicie usunięte (udokumentowane), a uczestnik jest wolny od polipów i nie ma dowodów dysplazji w ocenie histologicznej podczas badania przesiewowego.
• Jakikolwiek obecny nowotwór, który według oceny badacza nie jest w pełnej remisji (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i in situ płaskonabłonkowego skóry, które zostały całkowicie wycięte i wyleczone). Wcześniejszy nowotwór musiał być w remisji >2 lata przed badaniem przesiewowym.
• Ekspozycja na >2 wcześniejszych zatwierdzonych terapii biologicznych/zaawansowanych WZJG (zdefiniowanych w kryterium włączenia) stosowanych w dawkach zatwierdzonych do leczenia WZJG.
• Stosowanie środków wyczerpujących limfocyty B lub T (np. rytuksymab) w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki leku badawczego.
• Uczestnicy z potencjalnie aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zagrożeni reaktywacją zakażenia HBV; przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV, anty-HCV) lub HCV RNA (chyba że historia HCV, która została wyeliminowana i udokumentowana utrzymującą się odpowiedzią wirusologiczną przez >2 lata); lub przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (anty-HIV)1/2 podczas badania przesiewowego.
• Cierpienie na ciężką, postępującą lub niekontrolowaną chorobę nerek, wątroby, układu krwiotwórczego, endokrynologiczną, płucną, sercową, neurologiczną, psychiczną lub mózgową; lub oznaki lub objawy takiej choroby.
• Historia lub współistniejąca niestabilna choroba niedokrwienna serca lub ciężka zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego).
• Historia nadużywania lub uzależnienia od alkoholu lub narkotyków w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym, które zdaniem badacza upośledziłoby zdolność uczestnika do przestrzegania wymagań protokołu badania.
• Uczestniczki, które są w ciąży, karmią piersią lub planują zajść w ciążę podczas badania.
• Otrzymywanie żywienia przez zgłębnik, diet zdefiniowanych lub całkowitego żywienia pozajelitowego.
• Historia zaburzeń krzepnięcia lub niedawne stosowanie środków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych, które zdaniem badacza uniemożliwiają bezpieczne wykonanie procedur endoskopowych i biopsji w ramach czasowym określonym w protokole badania.
• Stosowanie leków będących inhibitorami glikoproteiny P (P-gp; np. amiodaron, klarytromycyna, cyklosporyna, ketokonazol, rytonawir, werapamil) lub białka oporności na raka piersi (BCRP; np. cyklosporyna A, takrolimus, gefitynib).
• Jakikolwiek inny stan, który uniemożliwia odpowiednie zrozumienie, współpracę i przestrzeganie procedur badania lub jakikolwiek stan, który mógłby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika (w tym jakakolwiek znana nadwrażliwość na produkty leku badawczego), według oceny badacza.