JS212联合JS111治疗EGFR突变晚期NSCLC：一项II期研究

纳入标准：

参与者必须满足以下所有标准才符合本研究的资格：

1. 签署知情同意书（ICF）时年龄在18至75岁之间（含），无论性别；
2. 经组织学或细胞学证实的复发或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），不可切除且不适合根治性放化疗；

3. 确认存在EGFR敏感突变，包括：

   外显子19缺失或L858R突变，单独或与其他EGFR突变组合，包括同时存在T790M突变阳性的情况。只要检测方法经过充分验证、或通过外部质量评估（EQA）、或由认证的分子病理学/基因检测实验室进行、或经国家药品监督管理局（NMPA）批准，本地实验室报告可接受；

4. 既往接受过以下治疗：

   EGFR-TKIs，以及如适用，≤1线铂类双药化疗，且根据RECIST v1.1标准经影像学确认疾病进展；

5. 根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量病灶；
6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1；
7. 预计生存期≥12周；

8. 器官功能充足，满足以下标准（注：筛选评估前14天内不允许输血或使用造血生长因子）：

   1. 绝对中性粒细胞计数≥1.5 × 10⁹/L；
   2. 血小板计数≥100 × 10⁹/L；
   3. 血红蛋白≥90 g/L（≥9 g/dL）；
   4. ALT和AST≤2.5 × ULN（如有肝转移则≤5 × ULN）；
   5. 总胆红素≤1.5 × ULN；
   6. 肌酐清除率≥50 mL/min（按Cockcroft-Gault公式计算）；
   7. 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 × ULN且国际标准化比值（INR）≤1.5（接受稳定抗凝治疗如低分子肝素或华法林的患者，若INR在治疗范围内则允许）；

9. 有生育能力的女性参与者（WOCBP）与未绝育男性伴侣发生性行为时必须：

   首次给药前7天内血清妊娠试验阴性，且同意从签署ICF起至以下时间中较长者期间采取高效避孕措施并无怀孕计划：JS212末次给药后7个月，以及JS111末次给药后2个月（WOCBP定义见第10.3节）；

10. 未绝育男性参与者与有生育能力的女性发生性行为时必须：同意从签署ICF起至JS212或JS111末次给药后4个月期间按第10.3.2节描述采取有效避孕措施，且在此期间避免捐精；
11. 参与者必须自愿参加本研究并提供书面知情同意。

排除标准：

符合以下任何标准的参与者将被排除在研究之外：

1. 疾病相关状况：

   a. 经组织学或细胞学确认存在：小细胞肺癌成分，或大细胞神经内分泌癌，或肉瘤样特征，或鳞状成分>10%； b. 已知软脑膜转移； c. 有症状的脑转移；无症状脑转移若经研究者评估为稳定可能符合资格，包括： i. 既往治疗过的稳定脑转移（如放疗），定义为：无中枢神经系统相关症状，首次给药前停用皮质类固醇和渗透剂（如甘露醇）≥7天，与治疗前影像学相比无放射学进展（间隔≥4周）； ii. 未经治疗的无症状脑转移满足以下所有条件：未使用皮质类固醇或渗透剂，无最长直径≥1 cm的病灶，无中脑、脑桥、延髓或脊髓转移，无颅内出血史； d. 需要反复引流（每月≥1次）的未控制胸腔积液、心包积液或腹水； e. 未经治疗的脊髓压迫，或既往治疗过的脊髓压迫在入组前未显示≥4周的稳定性证据；

2. 既往/伴随治疗：

   1. 首次给药前：4周或5个半衰期（以较短者为准）内：化疗或类似疗法；7天内：小分子靶向治疗；2周内：局部放疗（如骨转移姑息放疗）；
   2. 首次给药前14天内使用强效CYP3A抑制剂或诱导剂，或研究期间需要持续使用；
   3. 当前使用或需要使用已知会延长QT间期或导致尖端扭转型室性心动过速的药物；
   4. 首次给药前4周或5个半衰期（以较短者为准）内接受过任何研究药物；
   5. 参与另一项临床试验，除非是：观察性（非干预性）研究，或参与者处于干预性研究的随访阶段；
   6. 首次给药前4周内进行过大手术（如开颅术、开胸术、开腹术）；

3. 毒性：既往抗肿瘤治疗引起的未缓解毒性，未恢复至：

   ≤CTCAE 1级，或纳入/排除标准中规定的水平，以较严重者为准（研究者认为无临床意义的2级毒性，如脱发、化疗引起的神经病变或甲状腺功能减退，允许）；

4. 过敏：已知对任何研究药物或其辅料过敏或超敏；

5. 心脏状况：

   1. QTcF：≥450 ms（男性），≥470 ms（女性），基于3次心电图测量的平均值；
   2. 有临床意义的心律失常，包括但不限于：完全性左束支传导阻滞、三度房室传导阻滞、二度房室传导阻滞、PR间期>250 ms；
   3. 尖端扭转型室性心动过速的风险因素，如：有临床意义的低钾血症、长QT综合征或心律失常家族史；
   4. 左心室射血分数（LVEF）<50%；
6. 胃肠道状况：影响药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病，如：无法吞咽口服药物、持续性呕吐、未控制的腹泻、广泛胃肠道切除、克罗恩病、溃疡性结肠炎；
7. 肺部状况：有或疑似：间质性肺病、药物性肺炎、特发性肺炎、特发性肺纤维化，或其他显著肺部疾病（≤1级放射性肺炎允许）；

8. 眼部状况：可能增加风险的严重或未控制眼部疾病，包括：

   严重干眼综合征、干燥性角结膜炎、严重暴露性角膜炎，或其他易导致上皮损伤的疾病；或研究期间需要手术（非紧急白内障手术允许）；

9. 感染：首次给药前4周内发生严重感染（CTCAE≥3级）；基线影像学显示活动性肺部炎症证据；首次给药前2周内需要全身抗生素治疗的感染（预防性使用除外）；
10. 免疫缺陷：有免疫缺陷史，包括HIV阳性；其他获得性或先天性免疫缺陷；有器官移植、异体骨髓移植或自体造血干细胞移植史；
11. 结核病：活动性结核病，或入组前1年内有活动性结核病史，或>1年前有活动性结核病史但未充分治疗；
12. 病毒性肝炎：活动性HBV感染：HBsAg阳性且HBV DNA≥1000拷贝/mL或≥200 IU/mL；活动性HCV感染：HCV抗体阳性且可检测到HCV RNA高于LLOQ；
13. 其他恶性肿瘤：首次给药前5年内需要治疗的其他任何恶性肿瘤，除外：转移风险低且5年生存率>90%的恶性肿瘤，如：充分治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌、宫颈或乳腺原位癌、局限性前列腺癌、乳头状甲状腺癌；
14. 妊娠与哺乳：妊娠或哺乳期女性，或计划在研究期间怀孕者；
15. 未控制的合并症：包括但不限于：6个月内有症状的充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型心绞痛、未控制的心律失常、主要癫痫发作、上腔静脉综合征、需要手术的主动脉瘤、动脉血栓栓塞、≥3级静脉血栓栓塞（CTCAE v6.0）、卒中或短暂性脑缺血发作；或可能影响依从性或知情同意的精神/社会状况；
16. 研究者判断：研究者认为可能：导致提前终止、损害患者安全、或影响数据完整性的任何状况，包括异常实验室值或不利的社会/家庭环境。