JS212 плюс JS111 при EGFR-мутантном распространённом НМРЛ: исследование II фазы

Критерии включения:

Участники должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы быть допущенными к участию в данном исследовании:

1. Возраст от 18 до 75 лет (включительно) на момент подписания формы информированного согласия (ИС), независимо от пола;
2. Гистологически или цитологически подтверждённый рецидивирующий или метастатический неплоскоклеточный НМРЛ, который является неоперабельным и не поддаётся радикальной химиолучевой терапии;

3. Подтверждённая мутация, сенсибилизирующая EGFR, включая:

   Делецию экзона 19 или мутацию L858R, либо отдельно, либо в комбинации с другими мутациями EGFR, включая случаи с сопутствующей позитивностью по мутации T790M. Приёмлемы отчёты местных лабораторий при условии, что метод тестирования хорошо валидирован, или прошёл внешнюю оценку качества (EQA), или проводится сертифицированной лабораторией молекулярной патологии/генетического тестирования, или одобрен NMPA;

4. Предыдущее лечение:

   Ингибиторами тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKIs) и, если применимо, ≤1 линией платиносодержащей двойной химиотерапии, с рентгенологически подтверждённым прогрессированием заболевания по критериям RECIST v1.1;

5. По крайней мере одно измеримое поражение по критериям RECIST v1.1;
6. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;
7. Расчётная продолжительность жизни ≥12 недель;

8. Адекватная функция органов, соответствующая следующим критериям (Примечание: переливание крови или использование гемопоэтических факторов роста в течение 14 дней до скрининговых оценок не допускается):

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 10⁹/л;
   2. Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л;
   3. Гемоглобин ≥90 г/л (≥9 г/дл);
   4. АЛТ и АСТ ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени);
   5. Общий билирубин ≤1,5 × ВГН;
   6. Клиренс креатинина ≥50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта);
   7. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 × ВГН и международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 (пациентам на стабильной антикоагулянтной терапии, такой как низкомолекулярный гепарин или варфарин, разрешено участие, если МНО находится в терапевтическом диапазоне);

9. Женщины детородного потенциала (ЖДП), ведущие половую жизнь с нестерилизованными мужчинами-партнёрами, должны:

   Иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до первой дозы и согласиться на высокоэффективную контрацепцию и не планировать беременность с момента подписания ИС до: 7 месяцев после последней дозы JS212 и 2 месяцев после последней дозы JS111, в зависимости от того, какой период длиннее (определение ЖДП приведено в Разделе 10.3);

10. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного потенциала, должны: согласиться на использование эффективной контрацепции, как описано в Разделе 10.3.2, с момента подписания ИС до 4 месяцев после последней дозы JS212 или JS111, и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода;
11. Участники должны добровольно участвовать в данном исследовании и предоставить письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Состояния, связанные с заболеванием:

   a. Гистологически или цитологически подтверждённое наличие: компонента мелкоклеточного рака лёгкого, или крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, или саркоматоидных черт, или плоскоклеточного компонента >10%; b. Известные лептоменингеальные метастазы; c. Симптомные метастазы в головном мозге; Бессимптомные метастазы в головном мозге могут быть допустимы, если исследователь оценивает их как стабильные, включая: i. Ранее леченные метастазы в головном мозге (например, лучевая терапия), которые стабильны, определяемые как: отсутствие симптомов, связанных с ЦНС, прекращение приёма кортикостероидов и осмотических агентов (например, маннитола) ≥7 дней до первой дозы, отсутствие рентгенологического прогрессирования по сравнению с изображениями до лечения (интервал ≥4 недель); ii. Нелеченные бессимптомные метастазы в головном мозге, соответствующие всем следующим условиям: отсутствие использования кортикостероидов или осмотических агентов, отсутствие поражений с наибольшим диаметром ≥1 см, отсутствие метастазов в среднем мозге, мосту, продолговатом мозге или спинном мозге, отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния; d. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторного дренирования (≥1 раза в месяц); e. Нелеченная компрессия спинного мозга или ранее леченная компрессия спинного мозга без признаков стабильности в течение ≥4 недель до включения в исследование;

2. Предыдущее/сопутствующее лечение:

   1. В течение: 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы: химиотерапия или аналогичные терапии; 7 дней: таргетная терапия малыми молекулами; 2 недели: локальная лучевая терапия (например, паллиативное облучение при костных метастазах);
   2. Использование сильных ингибиторов или индукторов CYP3A в течение 14 дней до первой дозы или необходимость их продолжения во время исследования;
   3. Текущее использование или необходимость использования лекарств, известных своим свойством удлинять интервал QT или вызывать torsades de pointes;
   4. Получение любого исследуемого препарата в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения до первой дозы (в зависимости от того, что короче);
   5. Участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда оно является: наблюдательным (неинтервенционным), или участник находится в фазе наблюдения интервенционного исследования;
   6. Обширное хирургическое вмешательство (например, краниотомия, торакотомия, лапаротомия) в течение 4 недель до первой дозы;

3. Токсичность: Неразрешённые токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии, которые не восстановились до:

   ≤1 степени по CTCAE, или уровня, указанного в критериях включения/исключения, в зависимости от того, что более серьёзно (допускаются токсичности 2 степени, которые, по мнению исследователя, не являются клинически значимыми, такие как алопеция, химиотерапией индуцированная нейропатия или гипотиреоз);

4. Гиперчувствительность: Известная аллергия или гиперчувствительность к любому исследуемому препарату или его вспомогательным веществам;

5. Сердечные состояния:

   1. QTcF: ≥450 мс (мужчины), ≥470 мс (женщины), усреднённый по 3 измерениям ЭКГ;
   2. Клинически значимые аритмии, включая, но не ограничиваясь: полной блокадой левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярной блокадой III степени, атриовентрикулярной блокадой II степени, интервалом PR >250 мс;
   3. Факторы риска torsades de pointes, такие как: клинически значимая гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлинённого интервала QT или аритмий;
   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
6. Желудочно-кишечные состояния: Состояния, влияющие на всасывание, распределение, метаболизм или выведение препарата, такие как: неспособность глотать пероральные лекарства, постоянная рвота, неконтролируемая диарея, обширная резекция желудочно-кишечного тракта, болезнь Крона, язвенный колит;
7. Лёгочные состояния: В анамнезе или подозрение на: интерстициальную болезнь лёгких, лекарственно-индуцированный пневмонит, идиопатический пневмонит, идиопатический лёгочный фиброз или другие значительные заболевания лёгких (допускается лучевой пневмонит ≤1 степени);

8. Глазные состояния: Тяжёлые или неконтролируемые заболевания глаз, которые могут повысить риск, включая:

   Тяжёлый синдром сухого глаза, сухой кератоконъюнктивит, тяжёлую экспозиционную кератопатию или другие состояния, предрасполагающие к повреждению эпителия; или требующие хирургического вмешательства во время исследования (допускается плановая катаракта);

9. Инфекция: Тяжёлая инфекция (CTCAE ≥3 степени) в течение 4 недель до первой дозы; признаки активного воспаления лёгких на визуализации на исходном уровне; инфекция, требующая системной антибактериальной терапии в течение 2 недель до первой дозы (исключая профилактическое использование);
10. Иммунодефицит: В анамнезе иммунодефицит, включая ВИЧ-позитивный статус; другие приобретённые или врождённые иммунодефициты; в анамнезе трансплантация органов, аллогенная трансплантация костного мозга или аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;
11. Туберкулёз: Активный туберкулёз, или в анамнезе активный туберкулёз в течение 1 года до включения в исследование, или в анамнезе активный туберкулёз более 1 года назад без адекватного лечения;
12. Вирусные гепатиты: Активная HBV-инфекция: HBsAg-положительный с ДНК HBV ≥1000 копий/мл или ≥200 МЕ/мл; активная HCV-инфекция: антитела к HCV положительные с определяемой РНК HCV выше нижнего предела количественного определения (LLOQ);
13. Другие злокачественные новообразования: Любое другое злокачественное новообразование, требующее лечения в течение 5 лет до первой дозы, за исключением: злокачественных новообразований с низким метастатическим риском и 5-летней выживаемостью >90%, таких как: адекватно леченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ шейки матки или молочной железы, локализованный рак предстательной железы, папиллярный рак щитовидной железы;
14. Беременность и лактация: Беременные или кормящие женщины, или планирующие беременность во время исследования;
15. Неконтролируемые сопутствующие заболевания: Включая, но не ограничиваясь: симптомной застойной сердечной недостаточностью в течение последних 6 месяцев, неконтролируемой артериальной гипертензией, нестабильной стенокардией, неконтролируемой аритмией, серьёзными судорожными расстройствами, синдромом верхней полой вены, аневризмой аорты, требующей хирургического вмешательства, артериальной тромбоэмболией, венозной тромбоэмболией ≥3 степени (CTCAE v6.0), инсультом или транзиторной ишемической атакой; или психическими/социальными состояниями, которые могут повлиять на соблюдение режима или информированное согласие;
16. Решение исследователя: Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может: привести к преждевременному прекращению участия, поставить под угрозу безопасность пациента или повлиять на целостность данных, включая аномальные лабораторные значения или неблагоприятные социальные/семейные обстоятельства.