JS212 Plus JS111 dans le NSCLC avancé avec mutation EGFR : une étude de phase II

Critères d'inclusion :

Les participants doivent remplir tous les critères suivants pour être éligibles à cette étude :

1. Âge compris entre 18 et 75 ans (inclus) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE), quel que soit le sexe ;
2. Carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non squameux récurrent ou métastatique, histologiquement ou cytologiquement confirmé, non résécable et non accessible à une chimioradiothérapie curative ;

3. Mutation sensibilisatrice de l'EGFR confirmée, incluant :

   Délétion de l'exon 19 ou mutation L858R, soit seule, soit en combinaison avec d'autres mutations de l'EGFR, y compris celles avec positivité concomitante de la mutation T790M. Les rapports de laboratoire local sont acceptables, à condition que la méthode de test soit bien validée, ou ait réussi une évaluation externe de la qualité (EEQ), ou soit réalisée par un laboratoire de pathologie moléculaire / tests génétiques certifié, ou soit approuvée par le NMPA ;

4. Traitement antérieur avec :

   Inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKIs), et si applicable, ≤1 ligne de chimiothérapie double à base de platine, avec progression de la maladie radiologiquement confirmée selon RECIST v1.1 ;

5. Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1 ;
6. État fonctionnel de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ;
7. Espérance de vie estimée ≥12 semaines ;

8. Fonction organique adéquate répondant aux critères suivants (Note : Aucune transfusion sanguine ou facteurs de croissance hématopoïétiques n'est autorisée dans les 14 jours précédant les évaluations de dépistage) :

   1. Numération absolue des neutrophiles ≥1,5 × 10⁹/L ;
   2. Numération plaquettaire ≥100 × 10⁹/L ;
   3. Hémoglobine ≥90 g/L (≥9 g/dL) ;
   4. ALT et AST ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN en cas de métastases hépatiques) ;
   5. Bilirubine totale ≤1,5 × LSN ;
   6. Clairance de la créatinine ≥50 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) ;
   7. Temps de céphaline activé (TCA) ≤1,5 × LSN et rapport international normalisé (INR) ≤1,5 (les patients sous traitement anticoagulant stable tel que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine sont autorisés si l'INR est dans la plage thérapeutique) ;

9. Les participantes en âge de procréer (FECP) ayant des relations sexuelles avec des partenaires masculins non stérilisés doivent :

   Avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose, et Accepter une contraception hautement efficace et ne pas avoir de projet de grossesse depuis la signature du FCE jusqu'à : 7 mois après la dernière dose de JS212, et 2 mois après la dernière dose de JS111, la période la plus longue étant retenue (la définition des FECP est fournie dans la section 10.3) ;

10. Les participants masculins non stérilisés ayant des relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer doivent : Accepter d'utiliser une contraception efficace comme décrit dans la section 10.3.2 depuis la signature du FCE jusqu'à 4 mois après la dernière dose de JS212 ou JS111, et S'abstenir de don de sperme pendant cette période ;
11. Les participants doivent participer volontairement à cette étude et fournir un consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

Les participants répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

1. Conditions liées à la maladie :

   a. Présence histologiquement ou cytologiquement confirmée de : Composant de cancer du poumon à petites cellules, ou Carcinome neuroendocrine à grandes cellules, ou Caractéristiques sarcomatoïdes, ou Composant squameux >10 % ; b. Métastases leptoméningées connues ; c. Métastases cérébrales symptomatiques ; Les métastases cérébrales asymptomatiques peuvent être éligibles si jugées stables par l'investigateur, y compris : i. Métastases cérébrales antérieurement traitées (par ex., radiothérapie) qui sont stables, définies comme : Aucun symptôme lié au SNC, Arrêt des corticostéroïdes et des agents osmotiques (par ex., mannitol) ≥7 jours avant la première dose, Aucune progression radiographique par rapport à l'imagerie pré-traitement (intervalle ≥4 semaines) ; ii. Métastases cérébrales non traitées asymptomatiques répondant à tous les critères suivants : Aucune utilisation de corticostéroïdes ou d'agents osmotiques, Aucune lésion avec un diamètre le plus long ≥1 cm, Aucune métastase dans le mésencéphale, le pont, la moelle allongée ou la moelle épinière, Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ; d. Épanchement pleural, péricardique ou ascite non contrôlé nécessitant un drainage répété (≥ une fois par mois) ; e. Compression médullaire non traitée, ou compression médullaire antérieurement traitée sans preuve de stabilité ≥4 semaines avant l'inclusion ;

2. Traitements antérieurs/concomitants :

   1. Dans les : 4 semaines ou 5 demi-vies (la plus courte étant retenue) avant la première dose : chimiothérapie ou thérapies similaires ; 7 jours : thérapie ciblée par petites molécules ; 2 semaines : radiothérapie localisée (par ex., radiothérapie palliative pour métastases osseuses) ;
   2. Utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A dans les 14 jours précédant la première dose ou nécessité d'une utilisation continue pendant l'étude ;
   3. Utilisation actuelle ou nécessité d'utiliser des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ou provoquer des torsades de pointes ;
   4. Administration de tout médicament expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies précédant la première dose (la plus courte étant retenue) ;
   5. Participation à un autre essai clinique, sauf s'il s'agit : D'une étude observationnelle (non interventionnelle), ou Le participant est en phase de suivi d'une étude interventionnelle ;
   6. Chirurgie majeure (par ex., craniotomie, thoracotomie, laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose ;

3. Toxicité Toxicités non résolues d'un traitement anti-tumoral antérieur qui ne se sont pas rétablies à :

   ≤ Grade 1 CTCAE, ou Le niveau spécifié dans les critères d'inclusion/exclusion, le plus sévère étant retenu (les toxicités de grade 2 jugées non cliniquement significatives par l'investigateur, telles que l'alopécie, la neuropathie induite par la chimiothérapie ou l'hypothyroïdie, sont autorisées) ;

4. Hypersensibilité Allergie ou hypersensibilité connue à tout médicament de l'étude ou à ses excipients ;

5. Affections cardiaques :

   1. QTcF : ≥450 ms (homme), ≥470 ms (femme), moyenne de 3 mesures ECG ;
   2. Arythmies cliniquement significatives, incluant mais non limitées à : Bloc de branche gauche complet, Bloc AV du troisième degré, Bloc AV du deuxième degré, Intervalle PR >250 ms ;
   3. Facteurs de risque de torsades de pointes, tels que : Hypokaliémie cliniquement significative, Antécédents familiaux de syndrome du QT long ou d'arythmies ;
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 % ;
6. Affections gastro-intestinales Conditions affectant l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, telles que : Incapacité à avaler des médicaments oraux, Vomissements persistants, Diarrhée non contrôlée, Résection gastro-intestinale étendue, Maladie de Crohn, rectocolite hémorragique ;
7. Affections pulmonaires Antécédents ou suspicion de : Maladie pulmonaire interstitielle, Pneumopathie médicamenteuse, Pneumopathie idiopathique, Fibrose pulmonaire idiopathique, ou autre maladie pulmonaire significative (une pneumopathie radique de grade ≤1 est autorisée) ;

8. Affections oculaires Troubles oculaires graves ou non contrôlés pouvant augmenter le risque, incluant :

   Syndrome de l'œil sec sévère, Kératoconjonctivite sèche, Kératite d'exposition sévère, ou autres conditions prédisposant aux lésions épithéliales ; ou nécessitant une chirurgie pendant l'étude (la cataracte non urgente est autorisée) ;

9. Infection Infection sévère (CTCAE ≥ Grade 3) dans les 4 semaines précédant la première dose ; Preuve d'inflammation pulmonaire active à l'imagerie au départ ; Infection nécessitant des antibiotiques systémiques dans les 2 semaines précédant la première dose (à l'exclusion de l'utilisation prophylactique) ;
10. Immunodéficience Antécédents d'immunodéficience, incluant la positivité au VIH ; Autre immunodéficience acquise ou congénitale ; Antécédents de transplantation d'organe, de transplantation de moelle osseuse allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues ;
11. Tuberculose Tuberculose active, ou Antécédents de tuberculose active dans l'année précédant l'inclusion, ou Antécédents de tuberculose active il y a >1 an sans traitement adéquat ;
12. Hépatite virale Infection active par le VHB : AgHBs positif avec ADN du VHB ≥1000 copies/mL ou ≥200 UI/mL ; Infection active par le VHC : Anticorps anti-VHC positif avec ARN du VHC détectable au-dessus de la LLD ;
13. Autres tumeurs malignes Toute autre tumeur maligne nécessitant un traitement dans les 5 ans précédant la première dose, sauf : Tumeurs malignes à faible risque métastatique et avec une survie à 5 ans >90 %, telles que : Carcinome basocellulaire ou squameux de la peau adéquatement traité, Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, Cancer de la prostate localisé, Carcinome papillaire de la thyroïde ;
14. Grossesse et allaitement Femmes enceintes ou allaitantes, ou celles planifiant une grossesse pendant l'étude ;
15. Comorbidités non contrôlées Incluant mais non limitées à : Insuffisance cardiaque congestive symptomatique dans les 6 mois, Hypertension non contrôlée, Angor instable, Arythmie non contrôlée, Troubles épileptiques majeurs, Syndrome de la veine cave supérieure, Anévrisme aortique nécessitant une chirurgie, Thromboembolie artérielle, Thromboembolie veineuse ≥Grade 3 (CTCAE v6.0), Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire ; ou conditions psychiatriques/sociales pouvant affecter la compliance ou le consentement éclairé ;
16. Jugement de l'investigateur Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut : Conduire à une interruption prématurée, Compromettre la sécurité du patient, ou Affecter l'intégrité des données, incluant des valeurs de laboratoire anormales ou des circonstances sociales/familiales défavorables.