JS212 mais JS111 em NSCLC Avançado com Mutação EGFR: Um Estudo de Fase II

Critérios de Inclusão:

Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis para este estudo:

1. Idade entre 18 e 75 anos (inclusive) no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (FCI), independentemente do sexo;
2. Carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP) não escamoso, recorrente ou metastático, confirmado histológica ou citologicamente, que seja irressecável e não passível de quimiorradioterapia curativa;

3. Mutação sensibilizadora de EGFR confirmada, incluindo:

   Deleção do exão 19 ou mutação L858R, isoladas ou em combinação com outras mutações de EGFR, incluindo aquelas com positividade concorrente para a mutação T790M. Relatórios de laboratório local são aceitáveis, desde que o método de teste seja bem validado, ou tenha passado em avaliação externa da qualidade (AEQ), ou seja realizado por um laboratório certificado de patologia molecular/teste genético, ou seja aprovado pela NMPA;

4. Tratamento prévio com:

   EGFR-TKIs, e, se aplicável, ≤1 linha de quimioterapia dupla à base de platina, com progressão da doença confirmada radiologicamente de acordo com o RECIST v1.1;

5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com o RECIST v1.1;
6. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
7. Expectativa de vida estimada de ≥12 semanas;

8. Função orgânica adequada que cumpra os seguintes critérios (Nota: Não é permitida transfusão de sangue ou fatores de crescimento hematopoiético nas 14 dias anteriores às avaliações de rastreio):

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L;
   2. Contagem de plaquetas ≥100 × 10⁹/L;
   3. Hemoglobina ≥90 g/L (≥9 g/dL);
   4. ALT e AST ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN em caso de metástases hepáticas);
   5. Bilirrubina total ≤1,5 × LSN;
   6. Depuração de creatinina ≥50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault);
   7. Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5 × LSN e rácio normalizado internacional (RNI) ≤1,5 (são permitidos doentes em terapia anticoagulante estável, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina, se o RNI estiver dentro da faixa terapêutica);

9. Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar (PEP) que sejam sexualmente ativas com parceiros do sexo masculino não esterilizados devem:

   Ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose, e Concordar com contraceção altamente eficaz e não ter planos de gravidez desde a assinatura do FCI até: 7 meses após a última dose de JS212, e 2 meses após a última dose de JS111, consoante o período que for mais longo (a definição de PEP é fornecida na Secção 10.3);

10. Participantes do sexo masculino não esterilizados que sejam sexualmente ativos com mulheres com potencial de engravidar devem: Concordar em usar contraceção eficaz conforme descrito na Secção 10.3.2 desde a assinatura do FCI até 4 meses após a última dose de JS212 ou JS111, e Abster-se de doar esperma durante este período;
11. Os participantes devem participar voluntariamente neste estudo e fornecer consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

Os participantes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. Condições relacionadas com a doença:

   a. Presença confirmada histológica ou citologicamente de: Componente de carcinoma pulmonar de células pequenas, ou Carcinoma neuroendócrino de células grandes, ou Características sarcomatóides, ou Componente escamoso >10%; b. Metástases leptomeníngeas conhecidas; c. Metástases cerebrais sintomáticas; Metástases cerebrais assintomáticas podem ser elegíveis se consideradas estáveis pelo investigador, incluindo: i. Metástases cerebrais previamente tratadas (por exemplo, radioterapia) que estejam estáveis, definidas como: Sem sintomas relacionados com SNC, Interrupção de corticosteroides e agentes osmóticos (por exemplo, manitol) ≥7 dias antes da primeira dose, Sem progressão radiográfica em comparação com imagens pré-tratamento (intervalo ≥4 semanas); ii. Metástases cerebrais assintomáticas não tratadas que cumpram todos os seguintes: Sem uso de corticosteroides ou agentes osmóticos, Sem lesão com diâmetro maior ≥1 cm, Sem metástases no mesencéfalo, ponte, medula ou medula espinhal, Sem histórico de hemorragia intracraniana; d. Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não controlados que necessitem de drenagem repetida (≥ uma vez por mês); e. Compressão da medula espinhal não tratada, ou compressão da medula espinhal previamente tratada sem evidência de estabilidade por ≥4 semanas antes da inscrição;

2. Tratamentos prévios/concomitantes:

   1. Dentro de: 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose: quimioterapia ou terapias semelhantes; 7 dias: terapia alvo de molécula pequena; 2 semanas: radioterapia localizada (por exemplo, radiação paliativa para metástases ósseas);
   2. Uso de inibidores ou indutores fortes do CYP3A nos 14 dias anteriores à primeira dose ou necessidade de uso contínuo durante o estudo;
   3. Uso atual ou necessidade de uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou causar torsades de pointes;
   4. Receção de qualquer fármaco experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas antes da primeira dose (o que for mais curto);
   5. Participação em outro ensaio clínico, a menos que seja: Observacional (não intervencionista), ou O participante esteja na fase de seguimento de um estudo intervencionista;
   6. Cirurgia maior (por exemplo, craniotomia, toracotomia, laparotomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose;

3. Toxicidade Toxicidades não resolvidas de terapia antitumoral prévia que não tenham recuperado para:

   ≤ Grau 1 do CTCAE, ou O nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão, consoante o que for mais grave (são permitidas toxicidades de Grau 2 consideradas não clinicamente significativas pelo investigador, como alopecia, neuropatia induzida por quimioterapia ou hipotiroidismo);

4. Hipersensibilidade Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer fármaco do estudo ou aos seus excipientes;

5. Condições cardíacas:

   1. QTcF: ≥450 ms (masculino), ≥470 ms (feminino), média de 3 medições de ECG;
   2. Arritmias clinicamente significativas, incluindo, mas não limitadas a: Bloqueio completo de ramo esquerdo, Bloqueio AV de terceiro grau, Bloqueio AV de segundo grau, Intervalo PR >250 ms;
   3. Fatores de risco para torsades de pointes, como: Hipocalemia clinicamente significativa, Histórico familiar de síndrome do QT longo ou arritmias;
   4. Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50%;
6. Condições gastrointestinais Condições que afetem a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de fármacos, como: Incapacidade de engolir medicação oral, Vómitos persistentes, Diarreia não controlada, Ressecção gastrointestinal extensa, Doença de Crohn, colite ulcerosa;
7. Condições pulmonares Histórico ou suspeita de: Doença pulmonar intersticial, Pneumonite induzida por fármacos, Pneumonite idiopática, Fibrose pulmonar idiopática, ou outra doença pulmonar significativa (pneumonite por radiação ≤Grau 1 é permitida);

8. Condições oculares Distúrbios oculares graves ou não controlados que possam aumentar o risco, incluindo:

   Síndrome do olho seco grave, Ceratoconjuntivite seca, Ceratite de exposição grave, ou outras condições predisponentes a danos epiteliais; ou que necessitem de cirurgia durante o estudo (catarata não urgente é permitida);

9. Infeção Infeção grave (CTCAE ≥ Grau 3) dentro de 4 semanas antes da primeira dose; Evidência de inflamação pulmonar ativa em imagens na linha de base; Infeção que necessite de antibióticos sistémicos dentro de 2 semanas antes da primeira dose (excluindo uso profilático);
10. Imunodeficiência Histórico de imunodeficiência, incluindo positividade para VIH; Outra imunodeficiência adquirida ou congénita; Histórico de transplante de órgãos, transplante de medula óssea alogénico ou transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas;
11. Tuberculose Tuberculose ativa, ou Histórico de tuberculose ativa dentro de 1 ano antes da inscrição, ou Histórico de tuberculose ativa >1 ano atrás sem tratamento adequado;
12. Hepatite viral Infeção ativa por VHB: HBsAg positivo com DNA do VHB ≥1000 cópias/mL ou ≥200 UI/mL; Infeção ativa por VHC: Anticorpo do VHC positivo com RNA do VHC detetável acima do LLOQ;
13. Outras neoplasias Qualquer outra neoplasia maligna que necessite de tratamento dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto: Neoplasias malignas com baixo risco metastático e >90% de sobrevida em 5 anos, como: Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado, Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, Carcinoma da próstata localizado, Carcinoma papilar da tiroide;
14. Gravidez e lactação Mulheres grávidas ou a amamentar, ou que planeiem gravidez durante o estudo;
15. Comorbilidades não controladas Incluindo, mas não limitadas a: Insuficiência cardíaca congestiva sintomática dentro de 6 meses, Hipertensão não controlada, Angina instável, Arritmia não controlada, Transtornos convulsivos maiores, Síndrome da veia cava superior, Aneurisma da aorta que necessite de cirurgia, Tromboembolismo arterial, Tromboembolismo venoso ≥Grau 3 (CTCAE v6.0), Acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório; ou condições psiquiátricas/sociais que possam afetar a conformidade ou o consentimento informado;
16. Julgamento do investigador Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa: Levar à descontinuação prematura, Comprometer a segurança do doente, ou Afetar a integridade dos dados, incluindo valores laboratoriais anormais ou circunstâncias sociais/familiares desfavoráveis.