JS212 Plus JS111 u pokročilého EGFR-mutantního NSCLC: Studie fáze II

Kritéria zařazení:

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro tuto studii:

1. Věk mezi 18 a 75 lety (včetně) v době podepsání informovaného souhlasu (ICF), bez ohledu na pohlaví;
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo metastatický neforfornující NSCLC, který je neoperabilní a nevhodný pro kurativní chemoradioterapii;

3. Potvrzená EGFR-senzitivní mutace, včetně:

   Delece exonu 19 nebo mutace L858R, samostatně nebo v kombinaci s jinými EGFR mutacemi, včetně těch s pozitivitou souběžné mutace T790M. Jsou přijatelné zprávy z místní laboratoře za předpokladu, že testovací metoda je dobře validována, nebo prošla externím hodnocením kvality (EQA), nebo je prováděna certifikovanou laboratoří molekulární patologie/genetického testování, nebo je schválena NMPA;

4. Předchozí léčba:

   EGFR-TKI, a pokud je to možné, ≤1 linie platinové dupletní chemoterapie, s radiologicky potvrzenou progresí onemocnění podle RECIST v1.1;

5. Alespoň jeden měřitelný léz podle RECIST v1.1;
6. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
7. Odhadovaná délka života ≥12 týdnů;

8. Dostatečná funkce orgánů splňující následující kritéria (Poznámka: Není povolena transfuze krve nebo použití hematopoetických růstových faktorů do 14 dnů před screeningovým hodnocením):

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10⁹/L;
   2. Počet trombocytů ≥100 × 10⁹/L;
   3. Hemoglobin ≥90 g/L (≥9 g/dL);
   4. ALT a AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN v případě jaterních metastáz);
   5. Celkový bilirubin ≤1,5 × ULN;
   6. Klírens kreatininu ≥50 mL/min (vypočtený podle Cockcroft-Gaultova vzorce);
   7. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5 × ULN a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 (pacienti na stabilní antikoagulační léčbě, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, jsou povoleni, pokud je INR v terapeutickém rozmezí);

9. Ženské účastnice v reprodukčním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovanými mužskými partnery, musí:

   Mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před první dávkou a souhlasit s vysoce účinnou antikoncepcí a nemít plány na těhotenství od podepsání ICF do: 7 měsíců po poslední dávce JS212 a 2 měsíce po poslední dávce JS111, podle toho, které období je delší (definice WOCBP je uvedena v oddílu 10.3);

10. Nesterilizovaní mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní s ženami v reprodukčním věku, musí: Souhlasit s použitím účinné antikoncepce, jak je popsáno v oddílu 10.3.2, od podepsání ICF do 4 měsíců po poslední dávce JS212 nebo JS111, a zdržet se darování spermatu během tohoto období;
11. Účastníci se musí dobrovolně zúčastnit této studie a poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Účastníci splňující jakékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeni:

1. Stavy související s onemocněním:

   a. Histologicky nebo cytologicky potvrzená přítomnost: složky malobuněčného karcinomu plic, nebo velkobuněčného neuroendokrinního karcinomu, nebo sarkomatoidních rysů, nebo forfornující složky >10%; b. Známé leptomeningeální metastázy; c. Symptomatické mozkové metastázy; Asymptomatické mozkové metastázy mohou být způsobilé, pokud je vyšetřovatel vyhodnotí jako stabilní, včetně: i. Dříve léčených mozkových metastáz (např. radioterapií), které jsou stabilní, definováno jako: Žádné příznaky související s CNS, ukončení kortikosteroidů a osmotických látek (např. mannitolu) ≥7 dní před první dávkou, žádná radiografická progrese ve srovnání s předléčebným zobrazením (interval ≥4 týdny); ii. Neléčené asymptomatické mozkové metastázy splňující všechna následující: Žádné použití kortikosteroidů nebo osmotických látek, žádná léze s nejdelším průměrem ≥1 cm, žádné metastázy v středním mozku, ponsu, prodloužené míše nebo míše, žádná anamnéza intrakraniálního krvácení; d. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž (≥ jednou měsíčně); e. Neléčená komprese míchy, nebo dříve léčená komprese míchy bez důkazu stability ≥4 týdny před zařazením;

2. Předchozí/současné léčby:

   1. Do: 4 týdnů nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je kratší) před první dávkou: chemoterapie nebo podobné terapie; 7 dnů: cílená terapie malými molekulami; 2 týdny: lokální radioterapie (např. paliativní ozáření kostních metastáz);
   2. Použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A do 14 dnů před první dávkou nebo potřeba jejich pokračujícího používání během studie;
   3. Aktuální použití nebo potřeba použití léků známých prodlužujících QT interval nebo způsobujících torsades de pointes;
   4. Příjem jakéhokoli vyšetřovaného léku do 4 týdnů nebo 5 poločasů rozpadu před první dávkou (podle toho, co je kratší);
   5. Účast v jiné klinické studii, pokud není: Observační (neintervenční), nebo účastník je ve fázi sledování intervenční studie;
   6. Velký chirurgický výkon (např. kraniotomie, torakotomie, laparotomie) do 4 týdnů před první dávkou;

3. Toxicita Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, které se nezotavily na:

   ≤ CTCAE stupeň 1, nebo úroveň specifikovanou v kritériích zařazení/vyloučení, podle toho, co je závažnější (toxicity stupně 2 považované vyšetřovatelem za klinicky nevýznamné, jako je alopecie, chemoterapií indukovaná neuropatie nebo hypotyreóza, jsou povoleny);

4. Přecitlivělost Známá alergie nebo přecitlivělost na jakýkoli vyšetřovaný lék nebo jeho pomocné látky;

5. Srdeční stavy:

   1. QTcF: ≥450 ms (muži), ≥470 ms (ženy), průměr z 3 měření EKG;
   2. Klinicky významné arytmie, včetně, ale ne omezeno na: Úplnou blokádu levého raménka, třetí stupeň AV bloku, druhý stupeň AV bloku, PR interval >250 ms;
   3. Rizikové faktory pro torsades de pointes, jako jsou: Klinicky významná hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo arytmií;
   4. Levo komorová ejekční frakce (LVEF) <50%;
6. Gastrointestinální stavy Stavy ovlivňující absorpci, distribuci, metabolismus nebo exkreci léku, jako jsou: Neschopnost polykat perorální léky, přetrvávající zvracení, nekontrolovaný průjem, rozsáhlá gastrointestinální resekce, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida;
7. Plicní stavy Anamnéza nebo podezření na: Intersticiální plicní onemocnění, léčbou indukovanou pneumonitidu, idiopatickou pneumonitidu, idiopatickou plicní fibrózu nebo jiné významné plicní onemocnění (povolena je pneumonitida z ozáření ≤stupeň 1);

8. Oční stavy Závažné nebo nekontrolované oční poruchy, které mohou zvýšit riziko, včetně:

   Těžkého syndromu suchého oka, keratokonjunktivitidy sicca, těžké expoziční keratitidy nebo jiných stavů predisponujících k epiteliálnímu poškození; nebo vyžadující chirurgický zákrok během studie (povolena je neurgentní katarakta);

9. Infekce Závažná infekce (CTCAE ≥ stupeň 3) do 4 týdnů před první dávkou; Důkaz aktivního plicního zánětu na zobrazení v době screeningu; Infekce vyžadující systémová antibiotika do 2 týdnů před první dávkou (kromě profylaktického použití);
10. Imunodeficience Anamnéza imunodeficience, včetně pozitivity HIV; Jiná získaná nebo vrozená imunodeficience; Anamnéza transplantace orgánů, alogenní transplantace kostní dřeně nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
11. Tuberkulóza Aktivní tuberkulóza, nebo anamnéza aktivní tuberkulózy do 1 roku před zařazením, nebo anamnéza aktivní tuberkulózy před více než 1 rokem bez adekvátní léčby;
12. Virová hepatitida Aktivní HBV infekce: HBsAg pozitivní s HBV DNA ≥1000 kopií/mL nebo ≥200 IU/mL; Aktivní HCV infekce: HCV protilátky pozitivní s detekovatelnou HCV RNA nad LLOQ;
13. Jiné malignity Jakákoli jiná malignita vyžadující léčbu do 5 let před první dávkou, kromě: Malignit s nízkým rizikem metastáz a >90% 5letým přežitím, jako jsou: Adekvátně léčený bazocelulární nebo forfornující karcinom kůže, karcinom in situ děložního hrdla nebo prsu, lokalizovaný karcinom prostaty, papilární karcinom štítné žlázy;
14. Těhotenství a kojení Těhotné nebo kojící ženy, nebo ty plánující těhotenství během studie;
15. Nekontrolované komorbidity Včetně, ale ne omezeno na: Symptomatické městnavé srdeční selhání do 6 měsíců, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná arytmie, závažné epileptické poruchy, syndrom horní duté žíly, aneurysma aorty vyžadující chirurgický zákrok, arteriální tromboembolismus, ≥stupeň 3 venózní tromboembolismus (CTCAE v6.0), cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický atak; nebo psychiatrické/sociální stavy, které mohou ovlivnit compliance nebo informovaný souhlas;
16. Posouzení vyšetřovatele Jakýkoli stav, který podle názoru vyšetřovatele může: Vést k předčasnému ukončení, ohrozit bezpečnost pacienta nebo ovlivnit integritu dat, včetně abnormálních laboratorních hodnot nebo nepříznivých sociálních/rodinných okolností.