JS212 Plus JS111 EGFR-Mutaatiolla Varustetuissa Kehittyneissä NSCLC-syöpäpotilaissa: Vaiheen II Tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit, jotta he ovat kelvollisia tähän tutkimukseen:

1. Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien) tietoisuustiedon antamisen (TTA) yhteydessä, sukupuolesta riippumatta;
2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu toistuva tai etäpesäkkeinen ei-squamoottinen keuhkosyöpä (NSCLC), joka on leikkaamaton eikä sovellu parantavaan kemoradioterapiaan;

3. Vahvistettu EGFR-herkkä mutaatio, mukaan lukien:

   Eksonin 19 poisto tai L858R-mutaatio, joko yksin tai yhdessä muiden EGFR-mutaatioiden kanssa, mukaan lukien ne, joilla on samanaikainen T790M-mutaatiopositiivisuus. Paikalliset laboratorioraportit hyväksytään, mikäli testimenetelmä on hyvin validoitu, tai on läpäissyt ulkoisen laadunarvioinnin (EQA), tai sen suorittaa sertifioitu molekyylipatologia/geenitestauslaboratorio, tai se on hyväksytty NMPA:n toimesta;

4. Aikaisempi hoito:

   EGFR-TKI:lla, ja mikäli sovellettavissa, ≤1 linja platinaan perustuvaa kaksoiskemoterapiaa, radiologisesti vahvistetun sairauden etenemisen mukaan RECIST v1.1:n mukaisesti;

5. Vähintään yksi mitattava leesio RECIST v1.1:n mukaisesti;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1;
7. Arvioitu elinajanodote ≥12 viikkoa;

8. Riittävä elintoiminto, joka täyttää seuraavat kriteerit (Huom.: Verensiirtoa tai hemopoietisia kasvutekijöitä ei saa antaa 14 päivän aikana ennen seulontatutkimuksia):

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 10⁹/l;
   2. Trombosyyttien määrä ≥100 × 10⁹/l;
   3. Hemoglobiini ≥90 g/l (≥9 g/dl);
   4. ALT ja AST ≤2,5 × YG (≤5 × YG, jos maksan etäpesäkkeitä);
   5. Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × YG;
   6. Kreatiniinipuhdistus ≥50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla);
   7. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5 × YG ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 (potilaat, jotka saavat vakaa antikoagulanttihoidon, kuten matala molekyylipainoinen hepariini tai varfariini, sallitaan, jos INR on terapeuttisella alueella);

9. Lapsen saamisen ikäiset naisosallistujat (WOCBP), jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ei-steriloitujen miesten kanssa, on:

   Suoritettava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta, ja Suostuttava tehokkaaseen ehkäisyyn eikä saa olla suunnitelmia raskaudesta TTA:n allekirjoittamisesta aina: 7 kuukautta viimeisen JS212-annoksen jälkeen, ja 2 kuukautta viimeisen JS111-annoksen jälkeen, kumpi ajanjakso on pidempi (WOCBP:n määritelmä on annettu kohdassa 10.3);

10. Ei-steriloidut miesosallistujat, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia lapsen saamisen ikäisten naisten kanssa, on: Suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä kuten kuvattu kohdassa 10.3.2 TTA:n allekirjoittamisesta aina 4 kuukautta viimeisen JS212- tai JS111-annoksen jälkeen, ja Pidättäydyttävä spermanluovutuksesta tänä aikana;
11. Osallistujien on osallistuttava tähän tutkimukseen vapaaehtoisesti ja annettava kirjallinen tietoon perustuva suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Sairauteen liittyvät tilat:

   a. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu läsnäolo: Pienisoluisen keuhkosyövän komponentti, tai Suurisoluisen neuroendokriinisen karsinooman, tai Sarkomatooidisten piirteiden, tai Squamoottisen komponentin >10%; b. Tunnettu leptomeningeaalimetastaasi; c. Oireileva aivometastaasi; Oireeton aivometastaasi voi olla kelvollinen, jos tutkija arvioi sen vakaaksi, mukaan lukien: i. Aikaisemmin hoidettu aivometastaasi (esim. sädehoito), joka on vakaa, määriteltynä: Ei CNS:ään liittyviä oireita, Kortikosteroidien ja osmoottisten aineiden (esim. mannitoli) lopettaminen ≥7 päivää ennen ensimmäistä annosta, Ei radiologista etenemistä verrattuna hoitoa edeltävään kuvantamiseen (väli ≥4 viikkoa); ii. Hoidamaton oireeton aivometastaasi, joka täyttää kaikki seuraavat: Ei kortikosteroidien tai osmoottisten aineiden käyttöä, Ei leesiota, jonka pisin halkaisija on ≥1 cm, Ei metastaaseja keskiaivossa, sillassa, ydinjatkeessa tai selkäytimessä, Ei aivoverenvuodon historiaa; d. Hallitsematon pleura-, perikardi- tai vatsaontelontäyttymä, joka vaatii toistuvaa tyhjennystä (≥ kerran kuukaudessa); e. Hoidamaton selkäydinpuristus, tai aikaisemmin hoidettu selkäydinpuristus ilman vakauden todisteita ≥4 viikkoa ennen osallistumista;

2. Aikaisemmat/samanaikaiset hoidot:

   1. Aikana: 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä annosta: kemoterapia tai vastaavat hoidot; 7 päivää: pienimolekyylinen kohdennettu hoito; 2 viikkoa: paikallinen sädehoito (esim. palliatiivinen sädehoito luun etäpesäkkeisiin);
   2. Vahvojen CYP3A:n estäjien tai indusoijien käyttö 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta tai tarve jatkuvalle käytölle tutkimuksen aikana;
   3. Nykyinen käyttö tai tarve käyttää lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-väliä tai aiheuttavan torsades de pointes -syndroomaa;
   4. Minkä tahansa kokeellisen lääkkeen saanti 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä annosta (kumpi on lyhyempi);
   5. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos se on: Havainnollinen (ei-interventiivinen), tai Osallistuja on interventiotutkimuksen seurantavaiheessa;
   6. Suuri leikkaus (esim. kraniotomia, torakotomia, laparotomia) 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta;

3. Myrkyllisyys: Aikaisemman kasvainvastaisen hoidon ratkaisemattomat myrkyllisyydet, jotka eivät ole palautuneet:

   ≤ CTCAE-asteikko 1, tai Sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määriteltyyn tasoon, kumpi on vakavampi (Tutkijan mukaan kliinisesti merkityksettömiksi katsotut asteen 2 myrkyllisyydet, kuten kaljuuntuminen, kemoterapiaindusoitu neuropatia tai kilpirauhasen vajaatoiminta, sallitaan);

4. Yliherkkyys: Tunnettu allergia tai yliherkkyys mihin tahansa tutkimuslääkkeeseen tai sen apuaineisiin;

5. Sydäntilat:

   1. QTcF: ≥450 ms (miehet), ≥470 ms (naiset), keskiarvo 3 EKG-mittauksesta;
   2. Kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: Täydellinen vasemman haaran tukos, Kolmannen asteen AV-tukos, Toisen asteen AV-tukos, PR-väli >250 ms;
   3. Torsades de pointes -syndrooman riskitekijät, kuten: Kliinisesti merkittävä hypokalemia, Pitkän QT-syndrooman tai rytmihäiriöiden perhehistoria;
   4. Vasemman kammion poiskuljetusfraktio (LVEF) <50%;
6. Ruoansulatuskanavan tilat: Tilat, jotka vaikuttavat lääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan tai eritykseen, kuten: Kyvyttömyys nielemaan suun kautta annettavaa lääkettä, Pysyvä oksentelu, Hallitsematon ripuli, Laaja ruoansulatuskanavan poisto, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus;
7. Keuhkotilat: Historia tai epäilty: Interstitiaalinen keuhkosairaus, Lääkeaineindusoitu keuhkokuume, Idiopaattinen keuhkokuume, Idiopaattinen keuhkofibroosi, tai muu merkittävä keuhkosairaus (≤Asteen 1 sädekeuhkokuume sallitaan);

8. Silmätilat: Vakaa tai hallitsematon silmäsairaus, joka voi lisätä riskiä, mukaan lukien:

   Vakaa kuiva silmä -oireyhtymä, Kuiva keratokonjunktiviitti, Vakaa altistuskeratiitti, tai muut tilat, jotka altistavat epiteelivaurioille; tai vaatii leikkausta tutkimuksen aikana (ei-kiireellinen kaihi sallitaan);

9. Infektio: Vakava infektio (CTCAE ≥Aste 3) 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta; Aktiivisen keuhkotulehduksen todisteet kuvantamisessa perustasolla; Infektio, joka vaatii systemaattista antibioottihoitoa 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta (pois lukien profylaktinen käyttö);
10. Immuunipuutos: Immuunipuutoksen historia, mukaan lukien HIV-positiivisuus; Muu hankittu tai synnynnäinen immuunipuutos; Elinsiirron, allogeenisen luuydinsiirron tai autologisen hemopoietisen kantasolusiirron historia;
11. Tuberkuloosi: Aktiivinen tuberkuloosi, tai Aktiivisen tuberkuloosin historia 1 vuoden kuluessa ennen osallistumista, tai Aktiivisen tuberkuloosin historia >1 vuotta sitten ilman riittävää hoitoa;
12. Virushepatiitti: Aktiivinen HBV-infektio: HBsAg-positiivinen HBV-DNA:lla ≥1000 kopiota/ml tai ≥200 IU/ml; Aktiivinen HCV-infektio: HCV-vasta-aine-positiivinen havaittavissa olevalla HCV-RNA:lla yli LLOQ:n;
13. Muut kasvaimet: Mikä tahansa muu kasvain, joka vaatii hoitoa 5 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, paitsi: Kasvaimet, joilla on alhainen etäpesäkkeiden riski ja >90% 5-vuotiselossa, kuten: Riittävästi hoidettu basalinen tai squamoottinen ihosyöpä, Kohdunkaulan tai rinnan paikallinen syöpä, Paikallinen eturauhassyöpä, Papillaarinen kilpirauhassyöpä;
14. Raskaus ja imetys: Raskaana olevat tai imettävät naiset, tai ne, jotka suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana;
15. Hallitsemattomat komorbiditeetit: Mukaan lukien mutta ei rajoittuen: Oireileva sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden kuluessa, Hallitsematon verenpaine, Epävakaa rintakipu, Hallitsematon rytmihäiriö, Merkittävät kouristuskohtaukset, Yläonttolaskimoiden oireyhtymä, Aortan aneurysma, joka vaatii leikkausta, Valtimotromboembolia, ≥Asteen 3 laskimotromboembolia (CTCAE v6.0), Aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus; tai psyykkiset/sosiaaliset tilat, jotka voivat vaikuttaa noudattamiseen tai tietoon perustuvaan suostumukseen;
16. Tutkijan arvio: Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä voi: Johtaa ennenaikaiseen keskeyttämiseen, Vaarantaa potilaan turvallisuuden, tai Vaikuttaa tietojen eheyteen, mukaan lukien poikkeavat laboratorioarvot tai epäedulliset sosiaaliset/perheolosuhteet.