JS212 Plus JS111 bij EGFR-gemuteerd gevorderd NSCLC: een fase II-studie

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deze studie:

1. Leeftijd tussen 18 en 75 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF), ongeacht geslacht;
2. Histologisch of cytologisch bevestigde recidiverende of gemetastaseerde niet-plaveiselcel NSCLC die niet-resectabel is en niet geschikt voor curatieve chemoradiotherapie;

3. Bevestigde EGFR-gevoelige mutatie, waaronder:

   Exon 19-deletie of L858R-mutatie, alleen of in combinatie met andere EGFR-mutaties, inclusief die met gelijktijdige T790M-mutatie positiviteit. Lokale laboratoriumrapporten zijn acceptabel, mits de testmethode goed gevalideerd is, of een externe kwaliteitsbeoordeling (EQA) heeft doorstaan, of wordt uitgevoerd door een gecertificeerd moleculair pathologie/genetisch testlaboratorium, of is goedgekeurd door NMPA;

4. Eerdere behandeling met:

   EGFR-TKIs, en indien van toepassing, ≤1 lijn platina-gebaseerde dubbele chemotherapie, met radiologisch bevestigde ziekteprogressie volgens RECIST v1.1;

5. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1;
7. Geschatte levensverwachting van ≥12 weken;

8. Adequate orgaanfunctie die voldoet aan de volgende criteria (Opmerking: Geen bloedtransfusie of hematopoëtische groeifactoren zijn toegestaan binnen 14 dagen vóór de screeningsbeoordelingen):

   1. Absolute neutrofielentelling ≥1,5 × 10⁹/L;
   2. Bloedplaatjestelling ≥100 × 10⁹/L;
   3. Hemoglobine ≥90 g/L (≥9 g/dL);
   4. ALT en AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN bij levermetastasen);
   5. Totaal bilirubine ≤1,5 × ULN;
   6. Creatinineklaring ≥50 mL/min (berekend met Cockcroft-Gault-formule);
   7. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 × ULN en internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 (patiënten met stabiele antistollingstherapie zoals laagmoleculairgewicht heparine of warfarine zijn toegestaan als INR binnen het therapeutisch bereik ligt);

9. Vrouwelijke deelnemers met kinderwens (WOCBP) die seksueel actief zijn met niet-steriele mannelijke partners moeten:

   Een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen vóór de eerste dosis, en Akkoord gaan met hoog effectieve anticonceptie en geen plannen voor zwangerschap hebben vanaf ondertekening ICF tot: 7 maanden na de laatste dosis JS212, en 2 maanden na de laatste dosis JS111, welke periode langer is (definitie van WOCBP is opgenomen in Sectie 10.3);

10. Niet-steriele mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met vrouwen met kinderwens moeten: Akkoord gaan met effectieve anticonceptie zoals beschreven in Sectie 10.3.2 vanaf ondertekening ICF tot 4 maanden na de laatste dosis JS212 of JS111, en Afzien van sperma donatie gedurende deze periode;
11. Deelnemers moeten vrijwillig deelnemen aan deze studie en schriftelijke geïnformeerde toestemming verlenen.

Exclusiecriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van de studie:

1. Ziektegerelateerde aandoeningen:

   a. Histologisch of cytologisch bevestigde aanwezigheid van: Kleincellig longkankercomponent, of Grootcellig neuro-endocriene carcinoma, of Sarcomatoïde kenmerken, of Plaveiselcelcomponent >10%; b. Bekende leptomeningeale metastasen; c. Symptomatische hersenmetastasen; Asymptomatische hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen indien door de onderzoeker als stabiel beoordeeld, waaronder: i. Eerder behandelde hersenmetastasen (bijv. radiotherapie) die stabiel zijn, gedefinieerd als: Geen CNS-gerelateerde symptomen, Staken van corticosteroïden en osmotische middelen (bijv. mannitol) ≥7 dagen vóór eerste dosis, Geen radiologische progressie vergeleken met pre-behandeling beeldvorming (interval ≥4 weken); ii. Onbehandelde asymptomatische hersenmetastasen die aan alle volgende voldoen: Geen gebruik van corticosteroïden of osmotische middelen, Geen laesie met langste diameter ≥1 cm, Geen metastasen in middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg, Geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding; d. Ongecontroleerd pleuravocht, pericardvocht of ascites die herhaalde drainage vereisen (≥ één keer per maand); e. Onbehandeld ruggenmergcompressie, of eerder behandeld ruggenmergcompressie zonder bewijs van stabiliteit voor ≥4 weken vóór inclusie;

2. Eerdere/gelijktijdige behandelingen:

   1. Binnen: 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) vóór eerste dosis: chemotherapie of vergelijkbare therapieën; 7 dagen: kleinmoleculaire doelgerichte therapie; 2 weken: lokale radiotherapie (bijv. palliatieve bestraling voor botmetastasen);
   2. Gebruik van sterke CYP3A-remmers of -induceerders binnen 14 dagen vóór eerste dosis of vereiste voor voortgezet gebruik tijdens studie;
   3. Huidig gebruik of vereiste voor gebruik van medicijnen bekend om QT-interval te verlengen of torsades de pointes te veroorzaken;
   4. Ontvangst van enig onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden vóór eerste dosis (welke korter is);
   5. Deelname aan een andere klinische studie, tenzij het: Observatieel (niet-interventioneel) is, of De deelnemer zich in de follow-upfase van een interventionele studie bevindt;
   6. Grote chirurgie (bijv. craniotomie, thoracotomie, laparotomie) binnen 4 weken vóór eerste dosis;

3. Toxiciteit Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antitumortherapie die niet zijn hersteld tot:

   ≤ CTCAE Graad 1, of Het niveau gespecificeerd in inclusie/exclusiecriteria, welke ernstiger is (Graad 2 toxiciteiten die door onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd, zoals alopecia, chemotherapie-geïnduceerde neuropathie of hypothyreoïdie, zijn toegestaan);

4. Overgevoeligheid Bekende allergie of overgevoeligheid voor enig studiegeneesmiddel of zijn hulpstoffen;

5. Cardiale aandoeningen:

   1. QTcF: ≥450 ms (man), ≥470 ms (vrouw), gemiddeld van 3 ECG-metingen;
   2. Klinisch significante ritmestoornissen, waaronder maar niet beperkt tot: Compleet linker bundeltakblok, Derdegraads AV-blok, Tweedegraads AV-blok, PR-interval >250 ms;
   3. Risicofactoren voor torsades de pointes, zoals: Klinisch significante hypokaliëmie, Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of ritmestoornissen;
   4. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <50%;
6. Gastro-intestinale aandoeningen Aandoeningen die geneesmiddelabsorptie, -distributie, -metabolisme of -excretie beïnvloeden, zoals: Onvermogen om orale medicatie in te slikken, Aanhoudend braken, Ongecontroleerde diarree, Uitgebreide gastro-intestinale resectie, Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa;
7. Pulmonale aandoeningen Voorgeschiedenis van of vermoeden van: Interstitiële longziekte, Geneesmiddel-geïnduceerde pneumonitis, Idiopathische pneumonitis, Idiopathische longfibrose, of andere significante longziekte (≤Graad 1 stralingspneumonitis is toegestaan);

8. Oculaire aandoeningen Ernstige of ongecontroleerde oogaandoeningen die risico kunnen verhogen, waaronder:

   Ernstig droge ogen syndroom, Keratoconjunctivitis sicca, Ernstige exposure keratitis, of andere aandoeningen die predisponeren voor epitheliale schade; of chirurgie vereisen tijdens de studie (niet-dringende cataract is toegestaan);

9. Infectie Ernstige infectie (CTCAE ≥ Graad 3) binnen 4 weken vóór eerste dosis; Bewijs van actieve pulmonale ontsteking op beeldvorming bij baseline; Infectie die systemische antibiotica vereist binnen 2 weken vóór eerste dosis (exclusief profylactisch gebruik);
10. Immunodeficiëntie Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief HIV-positiviteit; Andere verworven of congenitale immunodeficiëntie; Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie, allogene beenmergtransplantatie of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie;
11. Tuberculose Actieve tuberculose, of Voorgeschiedenis van actieve tuberculose binnen 1 jaar vóór inclusie, of Voorgeschiedenis van actieve tuberculose >1 jaar geleden zonder adequate behandeling;
12. Virale hepatitis Actieve HBV-infectie: HBsAg positief met HBV DNA ≥1000 kopieën/mL of ≥200 IE/mL; Actieve HCV-infectie: HCV-antilichaam positief met detecteerbaar HCV RNA boven LLOQ;
13. Andere maligniteiten Enige andere maligniteit die behandeling vereiste binnen 5 jaar vóór eerste dosis, behalve: Maligniteiten met laag metastaseringsrisico en >90% 5-jaarsoverleving, zoals: Adequaat behandeld basaal of plaveiselcel huidcarcinoom, Carcinoma in situ van cervix of borst, Gelokaliseerd prostaatcarcinoom, Papillair schildkliercarcinoom;
14. Zwangerschap en lactatie Zwangere of zogende vrouwen, of die zwangerschap plannen tijdens de studie;
15. Ongecontroleerde comorbiditeiten Waaronder maar niet beperkt tot: Symptomatisch congestief hartfalen binnen 6 maanden, Ongecontroleerde hypertensie, Onstabiele angina, Ongecontroleerde ritmestoornissen, Grote epileptische aandoeningen, Superior vena cava syndroom, Aorta-aneurysma dat chirurgie vereist, Arteriële trombo-embolie, ≥Graad 3 veneuze trombo-embolie (CTCAE v6.0), Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval; of psychiatrische/sociale omstandigheden die compliance of geïnformeerde toestemming kunnen beïnvloeden;
16. Onderzoekersoordeel Elke aandoening die, naar mening van de onderzoeker, kan: Leiden tot vroegtijdige beëindiging, Patiëntveiligheid in gevaar brengen, of Dataintegriteit beïnvloeden, waaronder abnormale laboratoriumwaarden of ongunstige sociale/gezinssituaties.