JS212 Plus JS111 vid EGFR-muterad avancerad NSCLC: En fas II-studie

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till denna studie:

1. Ålder mellan 18 och 75 år (inklusive) vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket (ICF), oavsett kön;
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad återkommande eller metastatisk icke-plattcellskarcinom i lungcancer (non-squamous NSCLC) som är oresekabel och inte lämpad för kurativ kemoradioterapi;

3. Bekräftad EGFR-sensitiviserande mutation, inklusive:

   Exon 19-deletion eller L858R-mutation, antingen ensam eller i kombination med andra EGFR-mutationer, inklusive de med samtidig T790M-mutationspositivitet. Lokala laboratorierapporter är acceptabla, förutsatt att testmetoden är väl validerad, eller har klarat extern kvalitetsbedömning (EQA), eller utförs av ett certifierat molekylärpatologiskt/genetiskt testlaboratorium, eller är godkänd av NMPA;

4. Tidig behandling med:

   EGFR-TKI:er, och om tillämpligt, ≤1 linje platina-baserad dubbelkemoterapi, med radiologiskt bekräftad sjukdomsprogress enligt RECIST v1.1;

5. Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1;
7. Beräknad livslängd ≥12 veckor;

8. Tillräcklig organfunktion som uppfyller följande kriterier (Obs: Ingen blodtransfusion eller hematopoetiska tillväxtfaktorer är tillåtna inom 14 dagar före screeningutvärderingarna):

   1. Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 10⁹/L;
   2. Blodplättetal ≥100 × 10⁹/L;
   3. Hemoglobin ≥90 g/L (≥9 g/dL);
   4. ALT och AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN vid levernetastaser);
   5. Totalt bilirubin ≤1,5 × ULN;
   6. Kreatininclearance ≥50 mL/min (beräknad med Cockcroft-Gault-formeln);
   7. Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 × ULN och internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 (patienter med stabil antikoagulantbehandling som lågmolekylärt heparin eller warfarin tillåts om INR är inom terapeutiskt intervall);

9. Kvinnliga deltagare med barnafödande potential (WOCBP) som är sexuellt aktiva med icke-steriliserade manliga partners måste:

   Ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före första dosen, och Samtycka till hög effektiv preventivmedelsanvändning och inte ha planer på graviditet från undertecknandet av ICF tills: 7 månader efter sista dosen av JS212, och 2 månader efter sista dosen av JS111, vilket tidsintervall som är längst (definition av WOCBP finns i avsnitt 10.3);

10. Icke-steriliserade manliga deltagare som är sexuellt aktiva med kvinnor med barnafödande potential måste: Samtycka till effektiv preventivmedelsanvändning som beskrivs i avsnitt 10.3.2 från undertecknandet av ICF tills 4 månader efter sista dosen av JS212 eller JS111, och Avstå från spermdonation under denna period;
11. Deltagare måste frivilligt delta i denna studie och lämna skriftligt informerat samtycke.

Exklusionskriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från studien:

1. Sjukdomsrelaterade tillstånd:

   a. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad närvaro av: Småcellig lungcancer-komponent, eller Storcellig neuroendokrin karcinom, eller Sarkomatoida drag, eller Plattcellskomponent >10%; b. Kända leptomeningeala metastaser; c. Symptomatiska hjärnmetastaser; Asymptomatiska hjärnmetastaser kan vara berättigade om de bedöms som stabila av forskaren, inklusive: i. Tidigare behandlade hjärnmetastaser (t.ex. strålterapi) som är stabila, definierat som: Inga CNS-relaterade symtom, Avslutad kortikosteroid- och osmotisk behandling (t.ex. mannitol) ≥7 dagar före första dosen, Ingen radiologisk progression jämfört med förebehandlingsbildtagning (intervall ≥4 veckor); ii. Obehandlade asymptomatiska hjärnmetastaser som uppfyller alla följande: Ingen användning av kortikosteroider eller osmotiska medel, Ingen lesion med längsta diameter ≥1 cm, Inga metastaser i mitthjärnan, pons, medulla eller ryggmärg, Ingen historia av intrakraniell blödning; d. Okontrollerad pleuravätska, perikardialvätska eller ascites som kräver upprepad dränering (≥ en gång per månad); e. Obehandlad ryggmärgskompression, eller tidigare behandlad ryggmärgskompression utan bevis på stabilitet i ≥4 veckor före inkludering;

2. Tidigare/samtidiga behandlingar:

   1. Inom: 4 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är kortast) före första dosen: kemoterapi eller liknande terapier; 7 dagar: småmolekylär målinriktad terapi; 2 veckor: lokaliserad strålterapi (t.ex. palliativ strålning för benmetastaser);
   2. Användning av starka CYP3A-hämmare eller induktorer inom 14 dagar före första dosen eller behov av fortsatt användning under studien;
   3. Aktuell användning eller behov av användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet eller orsaka torsades de pointes;
   4. Mottagning av något undersökningsläkemedel inom 4 veckor eller 5 halveringstider före första dosen (vilket som är kortast);
   5. Deltagande i en annan klinisk prövning, om det inte är: Observationsstudie (icke-interventionell), eller Deltagaren är i uppföljningsfasen av en interventionsstudie;
   6. Större kirurgi (t.ex. kraniotomi, torakotomi, laparotomi) inom 4 veckor före första dosen;

3. Toxicitet Olösta toxiciteter från tidigare antitumörbehandling som inte har återhämtat sig till:

   ≤ CTCAE Grad 1, eller Den nivå som anges i inklusions-/exklusionskriterierna, vilket som är mer allvarligt (Grad 2-toxiciteter som bedöms som inte kliniskt signifikanta av forskaren, såsom håravfall, kemoterapi-inducerad neuropati eller hypotyreos, tillåts);

4. Överkänslighet Känd allergi eller överkänslighet mot något studieläkemedel eller dess hjälpämnen;

5. Hjärtrelaterade tillstånd:

   1. QTcF: ≥450 ms (man), ≥470 ms (kvinna), genomsnitt från 3 EKG-mätningar;
   2. Kliniskt signifikanta arytmier, inklusive men inte begränsat till: Komplett vänster grenblock, Tredje gradens AV-block, Andra gradens AV-block, PR-intervall >250 ms;
   3. Riskfaktorer för torsades de pointes, såsom: Kliniskt signifikant hypokalemi, Familjehistoria av långt QT-syndrom eller arytmier;
   4. Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) <50%;
6. Gastrointestinala tillstånd Tillstånd som påverkar läkemedelsabsorption, distribution, metabolism eller utsöndring, såsom: Oförmåga att svälja oralt läkemedel, Bestående kräkningar, Okontrollerad diarré, Omfattande gastrointestinal resektion, Crohns sjukdom, ulcerös kolit;
7. Lungrelaterade tillstånd Historia av eller misstänkt: Interstitiell lungsjukdom, Läkemedelsinducerad pneumonit, Idiopatisk pneumonit, Idiopatisk lungfibros, eller annan signifikant lungsjukdom (≤Grad 1 strålningspneumonit tillåts);

8. Ögontillstånd Allvarliga eller okontrollerade ögonsjukdomar som kan öka risken, inklusive:

   Allvarligt torrt ögonsyndrom, Keratokonjunktivit sicca, Allvarlig exponeringskeratit, eller andra tillstånd som predisponerar för epitelskada; eller som kräver kirurgi under studien (icke-akut katarakt tillåts);

9. Infektion Allvarlig infektion (CTCAE ≥ Grad 3) inom 4 veckor före första dosen; Bevis på aktiv lunginflammation vid bildtagning vid baseline; Infektion som kräver systemiska antibiotika inom 2 veckor före första dosen (exkluderande profylaktisk användning);
10. Immunbrist Historia av immunbrist, inklusive HIV-positivitet; Annan förvärvad eller medfödd immunbrist; Historia av organtransplantation, allogen benmärgstransplantation eller autolog hematopoetisk stamcellstransplantation;
11. Tuberkulos Aktiv tuberkulos, eller Historia av aktiv tuberkulos inom 1 år före inkludering, eller Historia av aktiv tuberkulos >1 år sedan utan adekvat behandling;
12. Viral hepatit Aktiv HBV-infektion: HBsAg-positiv med HBV-DNA ≥1000 kopior/mL eller ≥200 IU/mL; Aktiv HCV-infektion: HCV-antikropp-positiv med detekterbar HCV-RNA över LLOQ;
13. Andra maligniteter Någon annan malignitet som kräver behandling inom 5 år före första dosen, undantag: Maligniteter med låg metastaseringsrisk och >90% 5-årsöverlevnad, såsom: Adekvat behandlat basalcellskarcinom eller plattcellskarcinom i huden, Carcinoma in situ i cervix eller bröst, Lokaliserad prostatacancer, Papillärt tyreoideakarcinom;
14. Graviditet och amning Gravid eller ammande kvinnor, eller de som planerar graviditet under studien;
15. Okontrollerade komorbiditeter Inklusive men inte begränsat till: Symptomatisk kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader, Okontrollerad hypertoni, Instabil angina, Okontrollerad arytmi, Större epileptiska anfall, Överlägsen venacava-syndrom, Aortaaneurysm som kräver kirurgi, Arteriell tromboembolism, ≥Grad 3 venös tromboembolism (CTCAE v6.0), Stroke eller transient ischemisk attack; eller psykiatriska/sociala tillstånd som kan påverka efterlevnad eller informerat samtycke;
16. Forskarutlåtande Vilket tillstånd som helst som, i forskarens åsikt, kan: Led till förtidigt avbrott, Äventyra patientsäkerheten, eller Påverka dataintegriteten, inklusive onormala laboratorievärden eller ogynnsamma sociala/familjeförhållanden.