JS212 Plus JS111 bei EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC: Eine Phase-II-Studie

Einschlusskriterien:

Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für diese Studie infrage zu kommen:

1. Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF), unabhängig vom Geschlecht;
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes nicht-plattenepitheliales NSCLC, das nicht resektabel ist und nicht für eine kurative Chemoradiotherapie geeignet ist;

3. Bestätigte EGFR-sensibilisierende Mutation, einschließlich:

   Exon-19-Deletion oder L858R-Mutation, entweder allein oder in Kombination mit anderen EGFR-Mutationen, einschließlich solcher mit gleichzeitiger T790M-Mutationspositivität. Lokale Laborberichte sind akzeptabel, sofern die Testmethode gut validiert ist oder eine externe Qualitätsbewertung (EQA) bestanden hat oder von einem zertifizierten molekularpathologischen/gentestenden Labor durchgeführt wird oder von der NMPA genehmigt ist;

4. Vorherige Behandlung mit:

   EGFR-TKIs und, falls zutreffend, ≤1 Linie platinbasierter Doppelchemotherapie mit radiologisch bestätigtem Krankheitsprogress gemäß RECIST v1.1;

5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1;
7. Geschätzte Lebenserwartung von ≥12 Wochen;

8. Ausreichende Organfunktion, die folgende Kriterien erfüllt (Hinweis: Innerhalb von 14 Tagen vor den Screening-Untersuchungen sind keine Bluttransfusionen oder hämatopoetische Wachstumsfaktoren erlaubt):

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10⁹/L;
   2. Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹/L;
   3. Hämoglobin ≥90 g/L (≥9 g/dL);
   4. ALT und AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN bei Lebermetastasen);
   5. Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN;
   6. Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel);
   7. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5 × ULN und International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 (Patienten unter stabiler Antikoagulationstherapie wie niedermolekularem Heparin oder Warfarin sind erlaubt, wenn der INR im therapeutischen Bereich liegt);

9. Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial (WOCBP), die sexuell aktiv mit nicht-sterilisierten männlichen Partnern sind, müssen:

   Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und hochwirksame Verhütung zustimmen und keine Schwangerschaftspläne haben von der Unterzeichnung der ICF bis: 7 Monate nach der letzten Dosis von JS212 und 2 Monate nach der letzten Dosis von JS111, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (Definition von WOCBP ist in Abschnitt 10.3 angegeben);

10. Nicht-sterilisierte männliche Teilnehmer, die sexuell aktiv mit Frauen mit Kinderwunschpotenzial sind, müssen: Wirksame Verhütung wie in Abschnitt 10.3.2 beschrieben von der Unterzeichnung der ICF bis 4 Monate nach der letzten Dosis von JS212 oder JS111 zustimmen und während dieses Zeitraums auf Samenspende verzichten;
11. Teilnehmer müssen freiwillig an dieser Studie teilnehmen und eine schriftliche Einwilligungserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Krankheitsbezogene Zustände:

   a. Histologisch oder zytologisch bestätigte Anwesenheit von: Kleinzelligem Lungenkarzinomanteil oder Großzelligem neuroendokrinen Karzinom oder Sarkomatoiden Merkmalen oder Plattenepithelanteil >10%; b. Bekannte leptomeningeale Metastasen; c. Symptomatische Hirnmetastasen; Asymptomatische Hirnmetastasen können infrage kommen, wenn sie vom Prüfer als stabil eingestuft werden, einschließlich: i. Zuvor behandelte Hirnmetastasen (z.B. Strahlentherapie), die stabil sind, definiert als: Keine ZNS-bezogenen Symptome, Absetzen von Kortikosteroiden und osmotischen Mitteln (z.B. Mannitol) ≥7 Tage vor der ersten Dosis, Kein radiologischer Progress im Vergleich zur Vorbehandlungsbildgebung (Intervall ≥4 Wochen); ii. Unbehandelte asymptomatische Hirnmetastasen, die alle folgenden Kriterien erfüllen: Keine Verwendung von Kortikosteroiden oder osmotischen Mitteln, Keine Läsion mit längstem Durchmesser ≥1 cm, Keine Metastasen im Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark, Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen; d. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainage erfordert (≥ einmal pro Monat); e. Unbehandelte Rückenmarkskompression oder zuvor behandelte Rückenmarkskompression ohne Stabilitätsnachweis für ≥4 Wochen vor der Einschreibung;

2. Vorherige/begleitende Behandlungen:

   1. Innerhalb von: 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis: Chemotherapie oder ähnliche Therapien; 7 Tagen: Kleine-Molekül-Zieltherapie; 2 Wochen: Lokalisierte Strahlentherapie (z.B. palliative Bestrahlung bei Knochenmetastasen);
   2. Verwendung starker CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis oder Erfordernis der fortgesetzten Anwendung während der Studie;
   3. Aktuelle Anwendung oder Erfordernis der Anwendung von Medikamenten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder Torsades de pointes verursachen;
   4. Erhalt eines Untersuchungsarzneimittels innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis (je nachdem, was kürzer ist);
   5. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um: Beobachtungsstudie (nicht-interventionell) oder Der Teilnehmer befindet sich in der Nachbeobachtungsphase einer interventionellen Studie;
   6. Großchirurgie (z.B. Kraniotomie, Thorakotomie, Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;

3. Toxizität Unaufgelöste Toxizitäten von vorheriger Antitumortherapie, die sich nicht erholt haben auf:

   ≤ CTCAE Grad 1 oder Das in Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebene Niveau, je nachdem, was strenger ist (Grad-2-Toxizitäten, die vom Prüfer als klinisch nicht signifikant eingestuft werden, wie Alopezie, chemotherapieinduzierte Neuropathie oder Hypothyreose, sind erlaubt);

4. Überempfindlichkeit Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen ein Studienarzneimittel oder seine Hilfsstoffe;

5. Herzerkrankungen:

   1. QTcF: ≥450 ms (männlich), ≥470 ms (weiblich), gemittelt aus 3 EKG-Messungen;
   2. Klinisch signifikante Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vollständiger Linksschenkelblock, AV-Block dritten Grades, AV-Block zweiten Grades, PR-Intervall >250 ms;
   3. Risikofaktoren für Torsades de pointes, wie: Klinisch signifikante Hypokaliämie, Familiengeschichte von Long-QT-Syndrom oder Arrhythmien;
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50%;
6. Gastrointestinale Erkrankungen Zustände, die die Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolismus oder -ausscheidung beeinflussen, wie: Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, Anhaltendes Erbrechen, Unkontrollierter Durchfall, Ausgedehnte gastrointestinale Resektion, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa;
7. Lungenerkrankungen Vorgeschichte von oder Verdacht auf: Interstitielle Lungenerkrankung, Arzneimittelinduzierte Pneumonitis, Idiopathische Pneumonitis, Idiopathische Lungenfibrose oder andere signifikante Lungenerkrankung (≤Grad 1 Strahlenpneumonitis ist erlaubt);

8. Augenerkrankungen Schwere oder unkontrollierte Augenerkrankungen, die das Risiko erhöhen können, einschließlich:

   Schweres Trockenes-Auge-Syndrom, Keratokonjunktivitis sicca, Schwere Expositionskeratitis oder andere Zustände, die zu Epithelschäden prädisponieren; oder die während der Studie eine Operation erfordern (nicht-dringender Katarakt ist erlaubt);

9. Infektion Schwere Infektion (CTCAE ≥ Grad 3) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; Bildgebender Nachweis aktiver Lungenentzündung zum Baseline-Zeitpunkt; Infektion, die systemische Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erfordert (ausgenommen prophylaktische Anwendung);
10. Immunschwäche Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich HIV-Positivität; Andere erworbene oder angeborene Immunschwäche; Vorgeschichte von Organtransplantation, allogener Knochenmarktransplantation oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
11. Tuberkulose Aktive Tuberkulose oder Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose innerhalb von 1 Jahr vor der Einschreibung oder Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose vor >1 Jahr ohne angemessene Behandlung;
12. Virale Hepatitis Aktive HBV-Infektion: HBsAg positiv mit HBV-DNA ≥1000 Kopien/mL oder ≥200 IU/mL; Aktive HCV-Infektion: HCV-Antikörper positiv mit nachweisbarer HCV-RNA über LLOQ;
13. Andere Malignome Jedes andere Malignom, das innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis eine Behandlung erfordert, außer: Malignome mit niedrigem Metastasierungsrisiko und >90% 5-Jahres-Überleben, wie: Angemessen behandeltes Basal- oder Plattenepithelzell-Hautkarzinom, Carcinoma in situ der Zervix oder Brust, Lokalisiertes Prostatakarzinom, Papilläres Schilddrüsenkarzinom;
14. Schwangerschaft und Stillzeit Schwangere oder stillende Frauen oder solche, die während der Studie eine Schwangerschaft planen;
15. Unkontrollierte Begleiterkrankungen Einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten, Unkontrollierte Hypertonie, Instabile Angina pectoris, Unkontrollierte Arrhythmie, Major-Anfallserkrankungen, Vena-cava-superior-Syndrom, Aortenaneurysma, das eine Operation erfordert, Arterielle Thromboembolie, ≥Grad 3 venöse Thromboembolie (CTCAE v6.0), Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke; oder psychiatrische/soziale Zustände, die die Compliance oder Einwilligung beeinflussen können;
16. Prüferbeurteilung Jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfers: Zu vorzeitigem Abbruch führen kann, Die Patientensicherheit gefährdet oder Die Datenintegrität beeinflusst, einschließlich abnormaler Laborwerte oder ungünstiger sozialer/familiärer Umstände.