JS212 Plus JS111 en Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas Avanzado con Mutación EGFR: Un Estudio de Fase II

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser elegibles para este estudio:

1. Edad entre 18 y 75 años (inclusive) en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI), independientemente del sexo;
2. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no escamoso recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente, que sea irresecable y no susceptible de quimiorradioterapia curativa;

3. Mutación sensibilizadora de EGFR confirmada, que incluya:

   Deleción del exón 19 o mutación L858R, ya sea sola o en combinación con otras mutaciones de EGFR, incluidas aquellas con positividad concurrente de la mutación T790M. Se aceptan informes de laboratorio local, siempre que el método de prueba esté bien validado, haya superado una evaluación de calidad externa (EQA), sea realizado por un laboratorio certificado de patología molecular/pruebas genéticas o esté aprobado por la NMPA;

4. Tratamiento previo con:

   EGFR-TKIs y, si es aplicable, ≤1 línea de quimioterapia doble basada en platino, con progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente según RECIST v1.1;

5. Al menos una lesión medible según RECIST v1.1;
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1;
7. Expectativa de vida estimada de ≥12 semanas;

8. Función orgánica adecuada que cumpla los siguientes criterios (Nota: No se permiten transfusiones de sangre ni factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días previos a las evaluaciones de cribado):

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L;
   2. Recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L;
   3. Hemoglobina ≥90 g/L (≥9 g/dL);
   4. ALT y AST ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN en caso de metástasis hepáticas);
   5. Bilirrubina total ≤1,5 × LSN;
   6. Aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault);
   7. Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤1,5 × LSN y razón normalizada internacional (INR) ≤1,5 (se permiten pacientes en terapia anticoagulante estable, como heparina de bajo peso molecular o warfarina, si el INR está dentro del rango terapéutico);

9. Las participantes mujeres con potencial de gestación (WOCBP) sexualmente activas con parejas masculinas no esterilizadas deben:

   Tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la primera dosis, y aceptar un método anticonceptivo altamente efectivo y no tener planes de embarazo desde la firma del FCI hasta: 7 meses después de la última dosis de JS212, y 2 meses después de la última dosis de JS111, el período que sea más largo (la definición de WOCBP se proporciona en la Sección 10.3);

10. Los participantes masculinos no esterilizados sexualmente activos con mujeres con potencial de gestación deben: aceptar usar anticoncepción efectiva como se describe en la Sección 10.3.2 desde la firma del FCI hasta 4 meses después de la última dosis de JS212 o JS111, y abstenerse de donar esperma durante este período;
11. Los participantes deben participar voluntariamente en este estudio y proporcionar consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

Se excluirán del estudio los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

1. Condiciones relacionadas con la enfermedad:

   a. Presencia confirmada histológica o citológicamente de: componente de cáncer de pulmón de células pequeñas, o carcinoma neuroendocrino de células grandes, o características sarcomatosas, o componente escamoso >10%; b. Metástasis leptomeníngeas conocidas; c. Metástasis cerebrales sintomáticas; Las metástasis cerebrales asintomáticas pueden ser elegibles si el investigador las considera estables, incluyendo: i. Metástasis cerebrales tratadas previamente (por ejemplo, radioterapia) que sean estables, definidas como: Sin síntomas relacionados con el SNC, suspensión de corticosteroides y agentes osmóticos (por ejemplo, manitol) ≥7 días antes de la primera dosis, sin progresión radiográfica en comparación con las imágenes previas al tratamiento (intervalo ≥4 semanas); ii. Metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas que cumplan todas las siguientes condiciones: sin uso de corticosteroides o agentes osmóticos, sin lesión con diámetro mayor ≥1 cm, sin metástasis en mesencéfalo, protuberancia, médula o médula espinal, sin antecedentes de hemorragia intracraneal; d. Derrame pleural, pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje repetido (≥ una vez al mes); e. Compresión medular no tratada, o compresión medular tratada previamente sin evidencia de estabilidad durante ≥4 semanas antes de la inclusión;

2. Tratamientos previos/concomitantes:

   1. Dentro de: 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis: quimioterapia o terapias similares; 7 días: terapia dirigida con moléculas pequeñas; 2 semanas: radioterapia localizada (por ejemplo, radiación paliativa para metástasis óseas);
   2. Uso de inhibidores o inductores fuertes de CYP3A dentro de los 14 días previos a la primera dosis o necesidad de uso continuo durante el estudio;
   3. Uso actual o necesidad de uso de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT o causar torsades de pointes;
   4. Recepción de cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias previas a la primera dosis (lo que sea más corto);
   5. Participación en otro ensayo clínico, a menos que sea: observacional (no intervencional), o el participante esté en la fase de seguimiento de un estudio intervencional;
   6. Cirugía mayor (por ejemplo, craneotomía, toracotomía, laparotomía) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis;

3. Toxicidad: Toxicidades no resueltas de terapias antitumorales previas que no se hayan recuperado a:

   ≤ Grado 1 CTCAE, o el nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión, lo que sea más severo (se permiten toxicidades de Grado 2 que el investigador considere no clínicamente significativas, como alopecia, neuropatía inducida por quimioterapia o hipotiroidismo);

4. Hipersensibilidad: Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio o sus excipientes;

5. Condiciones cardíacas:

   1. QTcF: ≥450 ms (hombres), ≥470 ms (mujeres), promedio de 3 mediciones de ECG;
   2. Arritmias clínicamente significativas, incluyendo pero no limitadas a: bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de tercer grado, bloqueo AV de segundo grado, intervalo PR >250 ms;
   3. Factores de riesgo para torsades de pointes, como: hipopotasemia clínicamente significativa, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o arritmias;
   4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%;
6. Condiciones gastrointestinales: Condiciones que afecten la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco, como: incapacidad para tragar medicación oral, vómitos persistentes, diarrea no controlada, resección gastrointestinal extensa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa;
7. Condiciones pulmonares: Antecedentes o sospecha de: enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, u otra enfermedad pulmonar significativa (se permite neumonitis por radiación ≤Grado 1);

8. Condiciones oculares: Trastornos oculares graves o no controlados que puedan aumentar el riesgo, incluyendo:

   Síndrome de ojo seco grave, queratoconjuntivitis seca, queratitis por exposición grave, u otras condiciones que predispongan a daño epitelial; o que requieran cirugía durante el estudio (se permite catarata no urgente);

9. Infección: Infección grave (CTCAE ≥ Grado 3) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis; evidencia de inflamación pulmonar activa en imágenes basales; infección que requiera antibióticos sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis (excluyendo uso profiláctico);
10. Inmunodeficiencia: Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo positividad para VIH; otra inmunodeficiencia adquirida o congénita; antecedentes de trasplante de órganos, trasplante de médula ósea alogénico o trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas;
11. Tuberculosis: Tuberculosis activa, o antecedentes de tuberculosis activa dentro de 1 año antes de la inclusión, o antecedentes de tuberculosis activa >1 año atrás sin tratamiento adecuado;
12. Hepatitis viral: Infección activa por VHB: HBsAg positivo con ADN del VHB ≥1000 copias/mL o ≥200 UI/mL; infección activa por VHC: anticuerpos contra el VHC positivos con ARN del VHC detectable por encima del LLOQ;
13. Otros tumores malignos: Cualquier otro tumor maligno que requiera tratamiento dentro de los 5 años previos a la primera dosis, excepto: tumores malignos con bajo riesgo metastásico y >90% de supervivencia a 5 años, como: carcinoma basocelular o escamoso de piel tratado adecuadamente, carcinoma in situ de cuello uterino o mama, cáncer de próstata localizado, carcinoma papilar de tiroides;
14. Embarazo y lactancia: Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o aquellas que planeen embarazo durante el estudio;
15. Comorbilidades no controladas: Incluyendo pero no limitadas a: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática dentro de los 6 meses, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia no controlada, trastornos convulsivos mayores, síndrome de la vena cava superior, aneurisma aórtico que requiera cirugía, tromboembolismo arterial, tromboembolismo venoso ≥Grado 3 (CTCAE v6.0), accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio; o condiciones psiquiátricas/sociales que puedan afectar el cumplimiento o el consentimiento informado;
16. Criterio del investigador: Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda: conducir a la interrupción prematura, comprometer la seguridad del paciente o afectar la integridad de los datos, incluyendo valores de laboratorio anormales o circunstancias sociales/familiares desfavorables.