JS212 Plus JS111 i EGFR-muteret avanceret NSCLC: En fase II-studie

Inklusionskriterier:

Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til denne undersøgelse:

1. Alder mellem 18 og 75 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular (ICF), uanset køn;
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk ikke-pladecelle NSCLC, der er uoperabel og ikke egnet til kurativ kemoradioterapi;

3. Bekræftet EGFR-sensitiviserende mutation, inkluderende:

   Ekson 19-sletning eller L858R-mutation, enten alene eller i kombination med andre EGFR-mutationer, inklusive dem med samtidig T790M-mutationspositivitet. Lokale laboratorierapporter er acceptable, forudsat at testmetoden er velvalideret, eller har bestået ekstern kvalitetsvurdering (EQA), eller udføres af et certificeret molekylærpatologisk/genetisk testlaboratorium, eller er godkendt af NMPA;

4. Tidligere behandling med:

   EGFR-TKI'er, og hvis relevant, ≤1 linje platinabaserede dobbeltkombinationskemoterapi, med radiologisk bekræftet sygdomsprogression ifølge RECIST v1.1;

5. Mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1;
7. Forventet levetid på ≥12 uger;

8. Tilstrækkelig organfunktion, der opfylder følgende kriterier (Bemærk: Ingen blodtransfusion eller hæmatopoietiske vækstfaktorer er tilladt inden for 14 dage før screeningsvurderingerne):

   1. Absolut neutrofilantal ≥1,5 × 10⁹/L;
   2. Thrombocytantal ≥100 × 10⁹/L;
   3. Hæmoglobin ≥90 g/L (≥9 g/dL);
   4. ALT og AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN ved levermetastaser);
   5. Total bilirubin ≤1,5 × ULN;
   6. Kreatininclearance ≥50 mL/min (beregnet med Cockcroft-Gault formlen);
   7. Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5 × ULN og international normaliseret ratio (INR) ≤1,5 (patienter i stabil antikoagulationsbehandling som lavmolekylært heparin eller warfarin er tilladt, hvis INR er inden for det terapeutiske interval);

9. Kvindelige deltagere med barnalderpotentiale (WOCBP), der er seksuelt aktive med ikke-steriliserede mandlige partnere, skal:

   Have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før første dosis, og acceptere højeffektiv prævention og have ingen planer om graviditet fra underskrivelse af ICF indtil: 7 måneder efter sidste dosis af JS212, og 2 måneder efter sidste dosis af JS111, alt efter hvilken periode der er længst (definition af WOCBP er angivet i afsnit 10.3);

10. Ikke-steriliserede mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med kvinder med barnalderpotentiale, skal: Acceptere at bruge effektiv prævention som beskrevet i afsnit 10.3.2 fra underskrivelse af ICF indtil 4 måneder efter sidste dosis af JS212 eller JS111, og afholde sig fra sæddonation i denne periode;
11. Deltagere skal frivilligt deltage i denne undersøgelse og give skriftligt informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Sygdomsrelaterede tilstande:

   a. Histologisk eller cytologisk bekræftet tilstedeværelse af: Småcellet lungekræft-komponent, eller storcellet neuroendokrin karcinom, eller sarkomatoide træk, eller pladecellekomponent >10%; b. Kendte leptomeningeale metastaser; c. Symptomatiske hjernemetastaser; Asymptomatiske hjernemetastaser kan være berettigede, hvis de vurderes som stabile af undersøgeren, herunder: i. Tidligere behandlede hjernemetastaser (f.eks. stråleterapi), der er stabile, defineret som: Ingen CNS-relaterede symptomer, ophør med kortikosteroider og osmotiske midler (f.eks. mannitol) ≥7 dage før første dosis, ingen radiologisk progression sammenlignet med præbehandlingsbilleder (interval ≥4 uger); ii. Ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser, der opfylder alle følgende: Ingen brug af kortikosteroider eller osmotiske midler, ingen læsion med længste diameter ≥1 cm, ingen metastaser i midthjernen, pons, medulla eller rygmarv, ingen historie for intrakraniel blødning; d. Ukontrolleret pleural effusion, perikardial effusion eller ascites, der kræver gentagen drainage (≥ én gang om måneden); e. Ubehandlet rygmarvskompression, eller tidligere behandlet rygmarvskompression uden tegn på stabilitet i ≥4 uger før inklusion;

2. Tidligere/samtidige behandlinger:

   1. Inden for: 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før første dosis: kemoterapi eller lignende behandlinger; 7 dage: lillemolekylær målrettet terapi; 2 uger: lokaliseret stråleterapi (f.eks. palliativ stråling til knoglemetastaser);
   2. Brug af stærke CYP3A-hæmmere eller -inducere inden for 14 dage før første dosis eller behov for fortsat brug under undersøgelsen;
   3. Nuværende brug eller behov for brug af lægemidler kendt for at forlænge QT-intervallet eller forårsage torsades de pointes;
   4. Modtagelse af ethvert undersøgelseslægemiddel inden for 4 uger eller 5 halveringstider før første dosis (alt efter hvad der er kortest);
   5. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse, medmindre det er: Observatorisk (ikke-interventionel), eller deltageren er i opfølgningsfasen af en interventionel undersøgelse;
   6. Større kirurgi (f.eks. kraniotomi, thorakotomi, laparotomi) inden for 4 uger før første dosis;

3. Toksicitet Uopløste toksiciteter fra tidligere antikræftbehandling, der ikke er vendt tilbage til:

   ≤ CTCAE grad 1, eller det niveau specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne, alt efter hvad der er mest alvorligt (grad 2 toksiciteter, der ikke anses for klinisk signifikante af undersøgeren, såsom hårtab, kemoterapi-induceret neuropati eller hypotyreose, er tilladt);

4. Overfølsomhed Kendt allergi eller overfølsomhed over for ethvert undersøgelseslægemiddel eller dets hjælpestoffer;

5. Hjerteforhold:

   1. QTcF: ≥450 ms (mand), ≥470 ms (kvinde), gennemsnit af 3 EKG-målinger;
   2. Klinisk signifikante arytmier, herunder men ikke begrænset til: Komplet venstre bundtelblok, tredjegrads AV-blok, andengrads AV-blok, PR-interval >250 ms;
   3. Risikofaktorer for torsades de pointes, såsom: Klinisk signifikant hypokalæmi, familiehistorie for langt QT-syndrom eller arytmier;
   4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%;
6. Mave-tarmforhold Tilstande, der påvirker lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme eller udskillelse, såsom: Manglende evne til at sluge oralt medicin, vedvarende opkastning, ukontrolleret diarré, omfattende mave-tarmresektion, Crohn's sygdom, ulcerøs colitis;
7. Lungeforhold Historie for eller mistanke om: Interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis, idiopatisk lungfibrose eller anden signifikant lungesygdom (≤grad 1 strålingspneumonitis er tilladt);

8. Øjenforhold Alvorlige eller ukontrollerede øjenlidelser, der kan øge risikoen, herunder:

   Alvorligt tørre øjne-syndrom, keratoconjunctivitis sicca, alvorlig eksponeringskeratitis eller andre tilstande, der disponerer for epitelskade; eller kræver kirurgi under undersøgelsen (ikke-akut katarakt er tilladt);

9. Infektion Alvorlig infektion (CTCAE ≥ grad 3) inden for 4 uger før første dosis; Evidens for aktiv lungeinflammation på billeddiagnostik ved baseline; Infektion, der kræver systemiske antibiotika inden for 2 uger før første dosis (eksklusive profylaktisk brug);
10. Immunsvigt Historie for immundefekt, herunder HIV-positivitet; anden erhvervet eller medfødt immundefekt; historie for organtransplantation, allogen knoglemarvstransplantation eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
11. Tuberkulose Aktiv tuberkulose, eller historie for aktiv tuberkulose inden for 1 år før inklusion, eller historie for aktiv tuberkulose >1 år siden uden tilstrækkelig behandling;
12. Viral hepatitis Aktiv HBV-infektion: HBsAg positiv med HBV DNA ≥1000 kopier/mL eller ≥200 IU/mL; Aktiv HCV-infektion: HCV-antistof positiv med påviselig HCV RNA over LLOQ;
13. Andre maligniteter Enhver anden malignitet, der kræver behandling inden for 5 år før første dosis, undtagen: Maligniteter med lav metastaserisiko og >90% 5-års overlevelse, såsom: Tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecelle hudkræft, carcinoma in situ i cervix eller bryst, lokaliseret prostatakræft, papillær thyroideacarcinom;
14. Graviditet og amning Gravide eller ammende kvinder, eller dem, der planlægger graviditet under undersøgelsen;
15. Ukontrollerede komorbiditeter Herunder men ikke begrænset til: Symptomatisk kongestivt hjertesvigt inden for 6 måneder, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret arytmi, større anfaldssygdomme, superior vena cava-syndrom, aortaaneurisme, der kræver kirurgi, arteriel tromboemboli, ≥grad 3 venøs tromboemboli (CTCAE v6.0), slagtilfælde eller transitorisk iskæmisk anfald; eller psykiske/sociale tilstande, der kan påvirke compliance eller informeret samtykke;
16. Undersøgervurdering Enhver tilstand, som efter undersøgerens mening kan: Føre til for tidlig afbrydelse, kompromittere patientsikkerheden eller påvirke dataintegriteten, herunder abnorme laboratorieværdier eller ugunstige sociale/familiemæssige omstændigheder.