JS212 Plus JS111 w zaawansowanym EGFR-dodatnim NSLPK: badanie II fazy

Kryteria włączenia:

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do tego badania:

1. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie) w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF), niezależnie od płci;
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony nawracający lub przerzutowy nienabłonkowy rak płuca (NSCLC), który jest nieoperacyjny i nie nadaje się do radykalnej chemioradioterapii;

3. Potwierdzona mutacja uczulająca EGFR, w tym:

   Delecja eksonu 19 lub mutacja L858R, samodzielnie lub w połączeniu z innymi mutacjami EGFR, w tym z równoczesną pozytywnością mutacji T790M. Do przyjęcia są raporty z laboratoriów lokalnych, pod warunkiem, że metoda testowania jest dobrze zwalidowana, przeszła zewnętrzną ocenę jakości (EQA), jest przeprowadzana przez certyfikowane laboratorium patologii molekularnej/testów genetycznych lub jest zatwierdzona przez NMPA;

4. Wcześniejsze leczenie:

   Inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR (EGFR-TKI) oraz, jeśli dotyczy, ≤1 linią chemioterapii podwójnej opartej na platynie, z radiologicznie potwierdzoną progresją choroby według RECIST v1.1;

5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST v1.1;
6. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1;
7. Szacowana długość życia ≥12 tygodni;

8. Prawidłowa funkcja narządów spełniająca poniższe kryteria (Uwaga: Niedozwolone są transfuzje krwi lub czynniki wzrostu hematopoezy w ciągu 14 dni przed ocenami przesiewowymi):

   1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 × 10⁹/L;
   2. Liczba płytek krwi ≥100 × 10⁹/L;
   3. Hemoglobina ≥90 g/L (≥9 g/dL);
   4. ALT i AST ≤2,5 × górnej granicy normy (ULN) (≤5 × ULN w przypadku przerzutów do wątroby);
   5. Całkowita bilirubina ≤1,5 × ULN;
   6. Klirens kreatyniny ≥50 mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta);
   7. Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5 × ULN i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 (pacjenci na stabilnej terapii przeciwzakrzepowej, takiej jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, są dopuszczeni, jeśli INR mieści się w zakresie terapeutycznym);

9. Kobiety uczestniczki w wieku rozrodczym (WOCBP), które są aktywne seksualnie z niesterylizowanymi partnerami płci męskiej, muszą:

   Mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką oraz wyrazić zgodę na wysoce skuteczną antykoncepcję i nie planować ciąży od podpisania ICF do: 7 miesięcy po ostatniej dawce JS212 oraz 2 miesięcy po ostatniej dawce JS111, w zależności od tego, który okres jest dłuższy (definicja WOCBP znajduje się w Sekcji 10.3);

10. Niesterylizowani mężczyźni uczestnicy, którzy są aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, muszą: Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji, jak opisano w Sekcji 10.3.2, od podpisania ICF do 4 miesięcy po ostatniej dawce JS212 lub JS111, oraz Powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie;
11. Uczestnicy muszą dobrowolnie uczestniczyć w tym badaniu i dostarczyć pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania:

1. Stany związane z chorobą:

   a. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona obecność: Komponentu drobnokomórkowego raka płuca, lub Dużokomórkowego raka neuroendokrynnego, lub Cech sarkomatoidalnych, lub Komponentu płaskonabłonkowego >10%; b. Znane przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych; c. Objawowe przerzuty do mózgu; Bezobjawowe przerzuty do mózgu mogą być kwalifikowalne, jeśli badający oceni je jako stabilne, w tym: i. Wcześniej leczone przerzuty do mózgu (np. radioterapią), które są stabilne, zdefiniowane jako: Brak objawów związanych z OUN, Odstawienie kortykosteroidów i środków osmotycznych (np. mannitolu) ≥7 dni przed pierwszą dawką, Brak radiologicznej progresji w porównaniu z obrazowaniem przed leczeniem (interwał ≥4 tygodnie); ii. Nieleczone bezobjawowe przerzuty do mózgu spełniające wszystkie poniższe: Brak stosowania kortykosteroidów lub środków osmotycznych, Brak zmiany o najdłuższej średnicy ≥1 cm, Brak przerzutów w śródmózgowiu, moście, rdzeniu przedłużonym lub rdzeniu kręgowym, Brak wywiadu krwawienia śródczaszkowego; d. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych drenaży (≥ raz na miesiąc); e. Nieleczony ucisk rdzenia kręgowego lub wcześniej leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na stabilność przez ≥4 tygodnie przed rejestracją;

2. Wcześniejsze/współistniejące leczenia:

   1. W ciągu: 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest krótsze) przed pierwszą dawką: chemioterapii lub podobnych terapii; 7 dni: terapii celowanej małocząsteczkowej; 2 tygodnie: radioterapii miejscowej (np. paliatywnej na przerzuty kostne);
   2. Stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką lub konieczność ich dalszego stosowania w trakcie badania;
   3. Obecne stosowanie lub konieczność stosowania leków znanych z wydłużania odstępu QT lub powodowania torsades de pointes;
   4. Przyjęcie jakiegokolwiek leku badawczego w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką (w zależności od tego, co jest krótsze);
   5. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to: Badanie obserwacyjne (nieinterwencyjne), lub Uczestnik jest w fazie obserwacji badania interwencyjnego;
   6. Duży zabieg chirurgiczny (np. kraniotomia, torakotomia, laparotomia) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;

3. Toksyczność: Nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie powróciły do:

   ≤ stopnia 1 według CTCAE, lub Poziomu określonego w kryteriach włączenia/wykluczenia, w zależności od tego, co jest bardziej dotkliwe (dopuszczalne są toksyczności stopnia 2 uznane przez badającego za nieistotne klinicznie, takie jak łysienie, neuropatia polekowa lub niedoczynność tarczycy);

4. Nadwrażliwość: Znana alergia lub nadwrażliwość na jakikolwiek lek badawczy lub jego składniki pomocnicze;

5. Stany sercowe:

   1. QTcF: ≥450 ms (mężczyźni), ≥470 ms (kobiety), uśrednione z 3 pomiarów EKG;
   2. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca, w tym, ale nie ograniczając się do: Całkowitego bloku lewej odnogi pęczka Hisa, Bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia, Bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia, Interwału PR >250 ms;
   3. Czynniki ryzyka torsades de pointes, takie jak: Klinicznie istotna hipokaliemia, Rodzinny wywiad zespołu długiego QT lub zaburzeń rytmu;
   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%;
6. Stany żołądkowo-jelitowe: Warunki wpływające na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leku, takie jak: Niezdolność do połykania leków doustnych, Uporczywe wymioty, Niekontrolowana biegunka, Rozległa resekcja żołądkowo-jelitowa, Choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego;
7. Stany płucne: Wywiad lub podejrzenie: Śródmiąższowej choroby płuc, Polekowego zapalenia płuc, Idiopatycznego zapalenia płuc, Idiopatycznego włóknienia płuc, lub innej istotnej choroby płucnej (dopuszczalne jest zapalenie płuc po radioterapii ≤stopnia 1);

8. Stany oczne: Ciężkie lub niekontrolowane zaburzenia oczne, które mogą zwiększać ryzyko, w tym:

   Cieżki zespół suchego oka, Zapalenie rogówki i spojówek suchej, Ciężkie zapalenie rogówki z ekspozycji, lub inne stany predysponujące do uszkodzenia nabłonka; lub wymagające operacji w trakcie badania (dopuszczalna jest niepilna operacja zaćmy);

9. Zakażenie: Ciężkie zakażenie (CTCAE ≥ stopnia 3) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką; Dowody aktywnego zapalenia płuc w obrazowaniu na początku badania; Zakażenie wymagające ogólnoustrojowych antybiotyków w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką (z wyłączeniem stosowania profilaktycznego);
10. Niedobór odporności: Wywiad niedoboru odporności, w tym pozytywny wynik na HIV; Inny nabyty lub wrodzony niedobór odporności; Wywiad przeszczepu narządu, allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy;
11. Gruźlica: Aktywna gruźlica, lub Wywiad aktywnej gruźlicy w ciągu 1 roku przed rejestracją, lub Wywiad aktywnej gruźlicy >1 rok temu bez odpowiedniego leczenia;
12. Wirusowe zapalenie wątroby: Aktywne zakażenie HBV: HBsAg dodatni z HBV DNA ≥1000 kopii/mL lub ≥200 IU/mL; Aktywne zakażenie HCV: Przeciwciała HCV dodatnie z wykrywalnym RNA HCV powyżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ);
13. Inne nowotwory: Jakikolwiek inny nowotwór wymagający leczenia w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką, z wyjątkiem: Nowotworów o niskim ryzyku przerzutów i >90% 5-letnim przeżyciu, takich jak: Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, Rak in situ szyjki macicy lub piersi, Miejscowy rak prostaty, Rak brodawkowaty tarczycy;
14. Ciaża i laktacja: Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub planujące ciążę w trakcie badania;
15. Niekontrolowane choroby współistniejące: W tym, ale nie ograniczając się do: Objawowej zastoinowej niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy, Niekontrolowanego nadciśnienia, Niestabilnej dławicy piersiowej, Niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca, Poważnych zaburzeń napadowych, Zespołu żyły głównej górnej, Tętniaka aorty wymagającego operacji, Zatorowości tętniczej, Żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ≥stopnia 3 (CTCAE v6.0), Udar lub przemijający atak niedokrwienny; lub stany psychiatryczne/społeczne, które mogą wpływać na współpracę lub świadomą zgodę;
16. Ocena badającego: Jakikolwiek stan, który zdaniem badającego może: Prowadzić do przedwczesnego przerwania badania, Zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, lub Wpłynąć na integralność danych, w tym nieprawidłowe wartości laboratoryjne lub niekorzystne okoliczności społeczne/rodzinne.