JS212 pluss JS111 i EGFR-mutant avansert NSCLC: En fase II-studie

Inklusjonskriterier:

Deltakere må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for denne studien:

1. Alder mellom 18 og 75 år (inkludert) på tidspunktet for signering av informert samtykkeskjema (ICF), uavhengig av kjønn;
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk ikke-plattenese lungekreft (NSCLC) som er uopererbar og ikke egnet for kurativ kjemoradioterapi;

3. Bekreftet EGFR-sensitiviserende mutasjon, inkludert:

   Ekson 19-deleksjon eller L858R-mutasjon, enten alene eller i kombinasjon med andre EGFR-mutasjoner, inkludert de med samtidig T790M-mutasjonspositivitet. Lokale laboratorierapporter er akseptable, forutsatt at testmetoden er godt validert, eller har bestått ekstern kvalitetsvurdering (EQA), eller er utført av et sertifisert molekylærpatologisk/genetisk testlaboratorium, eller er godkjent av NMPA;

4. Tidligere behandling med:

   EGFR-TKI-er, og hvis aktuelt, ≤1 linje platina-basert dobbeltkjemoterapi, med radiologisk bekreftet sykdomsprogresjon per RECIST v1.1;

5. Minst en målbar lesjon per RECIST v1.1;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1;
7. Estimert forventet levetid på ≥12 uker;

8. Tilstrekkelig organfunksjon som oppfyller følgende kriterier (Merk: Ingen blodoverføring eller hematopoetiske vekstfaktorer er tillatt innen 14 dager før screeningvurderinger):

   1. Absolutt neutrofiltall ≥1,5 × 10⁹/L;
   2. Platelettall ≥100 × 10⁹/L;
   3. Hemoglobin ≥90 g/L (≥9 g/dL);
   4. ALT og AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN ved levermetastaser);
   5. Totalt bilirubin ≤1,5 × ULN;
   6. Kreatininklaring ≥50 mL/min (beregnet med Cockcroft-Gault-formelen);
   7. Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 × ULN og internasjonal normalisert ratio (INR) ≤1,5 (pasienter på stabil antikoagulasjonsbehandling som lavmolekylær heparin eller warfarin er tillatt hvis INR er innenfor terapeutisk område);

9. Kvinnelige deltakere i barnsførende alder (WOCBP) som er seksuelt aktive med ikke-steriliserte mannlige partnere må:

   Ha en negativ serum graviditetstest innen 7 dager før første dose, og Samtykke til svært effektiv prevensjon og ikke ha planer om graviditet fra signering av ICF til: 7 måneder etter siste dose av JS212, og 2 måneder etter siste dose av JS111, avhengig av hvilken periode som er lengst (definisjon av WOCBP er gitt i seksjon 10.3);

10. Ikke-steriliserte mannlige deltakere som er seksuelt aktive med kvinner i barnsførende alder må: Samtykke til å bruke effektiv prevensjon som beskrevet i seksjon 10.3.2 fra signering av ICF til 4 måneder etter siste dose av JS212 eller JS111, og Avstå fra sæddonasjon i denne perioden;
11. Deltakere må frivillig delta i denne studien og gi skriftlig informert samtykke.

Eksklusjonskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:

1. Sykdomsrelaterte tilstander:

   a. Histologisk eller cytologisk bekreftet tilstedeværelse av: Småcelle lungekreft-komponent, eller Storcelle nevroendokrin karsinom, eller Sarkomatoide trekk, eller Plattene komponent >10%; b. Kjente leptomeningeale metastaser; c. Symptomatiske hjernemetastaser; Asymptomatiske hjernemetastaser kan være kvalifiserte hvis vurdert som stabile av forskeren, inkludert: i. Tidligere behandlede hjernemetastaser (f.eks. stråleterapi) som er stabile, definert som: Ingen CNS-relaterte symptomer, Avsluttet bruk av kortikosteroider og osmotiske midler (f.eks. mannitol) ≥7 dager før første dose, Ingen radiologisk progresjon sammenlignet med før-behandlings bildediagnostikk (intervall ≥4 uker); ii. Ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser som oppfyller alle følgende: Ingen bruk av kortikosteroider eller osmotiske midler, Ingen lesjon med lengste diameter ≥1 cm, Ingen metastaser i mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg, Ingen historie med intrakraniell blødning; d. Ukontrollert pleural væskeansamling, perikardial væskeansamling eller ascites som krever gjentatt drenering (≥ en gang per måned); e. Ubehandlet ryggmargskomprensjon, eller tidligere behandlet ryggmargskomprensjon uten tegn på stabilitet i ≥4 uker før inkludering;

2. Tidligere/samtidige behandlinger:

   1. Innen: 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før første dose: kjemoterapi eller lignende terapier; 7 dager: småmolekylær målrettet terapi; 2 uker: lokal stråleterapi (f.eks. palliativ stråling for beinmetastaser);
   2. Bruk av sterke CYP3A-hemmere eller -indusere innen 14 dager før første dose eller behov for fortsatt bruk under studien;
   3. Nåværende bruk eller behov for bruk av medikamenter kjent for å forlenge QT-intervall eller forårsake torsades de pointes;
   4. Mottatt noe forsøkspreparat innen 4 uker eller 5 halveringstider før første dose (avhengig av hva som er kortest);
   5. Deltakelse i en annen klinisk studie, med mindre den er: Observasjonsstudie (ikke-intervensjonell), eller Deltakeren er i oppfølgingsfasen av en intervensjonsstudie;
   6. Stor kirurgi (f.eks. kraniotomi, torakotomi, laparotomi) innen 4 uker før første dose;

3. Toksistet Uoppklarte toksisiteter fra tidligere antikreftbehandling som ikke har returnert til:

   ≤ CTCAE grad 1, eller Nivået spesifisert i inklusjons/eksklusjonskriterier, avhengig av hva som er mest alvorlig (Grad 2 toksisiteter som ikke anses som klinisk signifikante av forskeren, som hårtap, kjemoterapi-indusert nevropati eller hypotyreose, er tillatt);

4. Overfølsomhet Kjent allergi eller overfølsomhet for noe studiemedikament eller dets hjelpestoffer;

5. Hjerteforhold:

   1. QTcF: ≥450 ms (mann), ≥470 ms (kvinne), gjennomsnitt fra 3 EKG-målinger;
   2. Klinisk signifikante arytmier, inkludert men ikke begrenset til: Komplett venstre grenblokk, Tredjegrads AV-blokk, Andregrads AV-blokk, PR-intervall >250 ms;
   3. Risikofaktorer for torsades de pointes, som: Klinisk signifikant hypokalemi, Familiær historie med langt QT-syndrom eller arytmier;
   4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50%;
6. Mage-tarmforhold Forhold som påvirker medikamentabsorpsjon, distribusjon, metabolisme eller ekskresjon, som: Manglende evne til å svelge oral medisin, Vedvarende oppkast, Ukontrollert diaré, Omfattende gastrointestinal reseksjon, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt;
7. Lungeforhold Historikk med eller mistanke om: Interstitiell lunge sykdom, Legemiddel-indusert pneumonitt, Idiopatisk pneumonitt, Idiopatisk lungefibrose, eller annen signifikant lunge sykdom (≤Grad 1 stråleindusert pneumonitt er tillatt);

8. Øyeforhold Alvorlige eller ukontrollerte øyelidelser som kan øke risikoen, inkludert:

   Alvorlig tørr øye-syndrom, Keratokonjunktivitis sicca, Alvorlig eksponeringskeratitt, eller andre forhold som predisponerer for epitelskade; eller som krever kirurgi under studien (ikke-akutt katarakt er tillatt);

9. Infeksjon Alvorlig infeksjon (CTCAE ≥ Grad 3) innen 4 uker før første dose; Bevis på aktiv lungebetennelse på bildediagnostikk ved baseline; Infeksjon som krever systemiske antibiotika innen 2 uker før første dose (unntatt profylaktisk bruk);
10. Immundefekt Historikk med immundefekt, inkludert HIV-positivitet; Andre ervervede eller medfødte immundefekter; Historikk med organtransplantasjon, allogen beinmargstransplantasjon, eller autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon;
11. Tuberkulose Aktiv tuberkulose, eller Historikk med aktiv tuberkulose innen 1 år før inkludering, eller Historikk med aktiv tuberkulose >1 år siden uten tilstrekkelig behandling;
12. Viral hepatitt Aktiv HBV-infeksjon: HBsAg positiv med HBV DNA ≥1000 kopier/mL eller ≥200 IU/mL; Aktiv HCV-infeksjon: HCV-antistoff positiv med påviselig HCV RNA over LLOQ;
13. Andre maligniteter Enhver annen malignitet som krever behandling innen 5 år før første dose, unntatt: Maligniteter med lav metastaseringsrisiko og >90% 5-års overlevelse, som: Tilstrekkelig behandlet basal- eller plattenese hudkreft, Carcinoma in situ i livmorhals eller bryst, Lokalisert prostatakreft, Papillært thyreoideakarsinom;
14. Graviditet og amming Gravide eller ammende kvinner, eller de som planlegger graviditet under studien;
15. Ukontrollerte komorbiditeter Inkludert men ikke begrenset til: Symptomatisk kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder, Ukontrollert hypertensjon, Ustabil angina pectoris, Ukontrollert arytmi, Store anfallslidelser, Vena cava superior-syndrom, Aortaaneurisme som krever kirurgi, Arteriell tromboembolisme, ≥Grad 3 venøs tromboembolisme (CTCAE v6.0), Slag eller forbigående iskemisk anfall; eller psykiske/sosiale forhold som kan påvirke compliance eller informert samtykke;
16. Forskerens vurdering Enhver tilstand som, etter forskerens mening, kan: Føre til tidlig avslutning, Kompromittere pasientsikkerheten, eller Påvirke dataintegriteten, inkludert unormale laboratorieverdier eller ugunstige sosiale/familiemessige omstendigheter.