JS212 più JS111 nel NSCLC avanzato con mutazione EGFR: uno studio di fase II

Criteri di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere eleggibili per questo studio:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF), indipendentemente dal sesso;
2. NSCLC non squamoso recidivante o metastatico istologicamente o citologicamente confermato, non resecabile e non idoneo per chemioradioterapia curativa;

3. Mutazione sensibilizzante EGFR confermata, inclusa:

   Delezione dell'esone 19 o mutazione L858R, da sola o in combinazione con altre mutazioni EGFR, comprese quelle con positività concomitante per la mutazione T790M. Sono accettabili referti di laboratorio locale, purché il metodo di test sia ben validato, o abbia superato una valutazione di qualità esterna (EQA), o sia condotto da un laboratorio certificato di patologia molecolare/test genetici, o sia approvato da NMPA;

4. Trattamento precedente con:

   EGFR-TKIs, e se applicabile, ≤1 linea di chemioterapia doppia a base di platino, con progressione della malattia confermata radiologicamente secondo RECIST v1.1;

5. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1;
6. Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1;
7. Aspettativa di vita stimata di ≥12 settimane;

8. Funzione d'organo adeguata che soddisfi i seguenti criteri (Nota: non sono consentite trasfusioni di sangue o fattori di crescita ematopoietici entro 14 giorni prima delle valutazioni di screening):

   1. Conteggio assoluto dei neutrofili ≥1,5 × 10⁹/L;
   2. Conteggio piastrinico ≥100 × 10⁹/L;
   3. Emoglobina ≥90 g/L (≥9 g/dL);
   4. ALT e AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN in caso di metastasi epatiche);
   5. Bilirubina totale ≤1,5 × ULN;
   6. Clearance della creatinina ≥50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault);
   7. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 × ULN e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 (sono ammessi pazienti in terapia anticoagulante stabile come eparina a basso peso molecolare o warfarin se l'INR è nell'intervallo terapeutico);

9. Partecipanti di sesso femminile in età fertile (WOCBP) sessualmente attive con partner maschili non sterilizzati devono:

   Avere un test di gravidanza sierologico negativo entro 7 giorni prima della prima dose, e Acconsentire a una contraccezione altamente efficace e non avere piani di gravidanza dalla firma dell'ICF fino a: 7 mesi dopo l'ultima dose di JS212, e 2 mesi dopo l'ultima dose di JS111, qualunque periodo sia più lungo (la definizione di WOCBP è fornita nella Sezione 10.3);

10. Partecipanti maschili non sterilizzati sessualmente attivi con donne in età fertile devono: Acconsentire a usare una contraccezione efficace come descritto nella Sezione 10.3.2 dalla firma dell'ICF fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di JS212 o JS111, e Astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo;
11. I partecipanti devono partecipare volontariamente a questo studio e fornire un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Condizioni correlate alla malattia:

   a. Presenza istologicamente o citologicamente confermata di: componente di carcinoma polmonare a piccole cellule, o carcinoma neuroendocrino a grandi cellule, o caratteristiche sarcomatoidi, o componente squamoso >10%; b. Metastasi leptomeningee note; c. Metastasi cerebrali sintomatiche; Le metastasi cerebrali asintomatiche possono essere eleggibili se valutate come stabili dallo sperimentatore, inclusi: i. Metastasi cerebrali precedentemente trattate (es., radioterapia) che sono stabili, definite come: Nessun sintomo correlato al SNC, Interruzione di corticosteroidi e agenti osmotici (es., mannitolo) ≥7 giorni prima della prima dose, Nessuna progressione radiografica rispetto alle immagini pre-trattamento (intervallo ≥4 settimane); ii. Metastasi cerebrali asintomatiche non trattate che soddisfano tutti i seguenti: Nessun uso di corticosteroidi o agenti osmotici, Nessuna lesione con diametro maggiore ≥1 cm, Nessuna metastasi nel mesencefalo, ponte, midollo o midollo spinale, Nessuna storia di emorragia intracranica; d. Versamento pleurico, pericardico o ascite non controllati che richiedono drenaggio ripetuto (≥ una volta al mese); e. Compressione del midollo spinale non trattata, o compressione del midollo spinale precedentemente trattata senza evidenza di stabilità per ≥4 settimane prima dell'arruolamento;

2. Trattamenti precedenti/concomitanti:

   1. Entro: 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose: chemioterapia o terapie simili; 7 giorni: terapia mirata a piccole molecole; 2 settimane: radioterapia localizzata (es., radiazione palliativa per metastasi ossee);
   2. Uso di inibitori o induttori forti di CYP3A entro 14 giorni prima della prima dose o necessità di uso continuo durante lo studio;
   3. Uso attuale o necessità di uso di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o causare torsioni di punta;
   4. Ricezione di qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite prima della prima dose (qualunque sia più breve);
   5. Partecipazione a un altro studio clinico, a meno che non sia: Osservazionale (non interventistico), o Il partecipante è nella fase di follow-up di uno studio interventistico;
   6. Chirurgia maggiore (es., craniotomia, toracotomia, laparotomia) entro 4 settimane prima della prima dose;

3. Tossicità Tossicità non risolte da precedenti terapie antitumorali che non si sono riprese a:

   ≤ Grado 1 CTCAE, o Il livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione, qualunque sia più severo (sono ammesse tossicità di Grado 2 ritenute non clinicamente significative dallo sperimentatore, come alopecia, neuropatia indotta da chemioterapia o ipotiroidismo);

4. Ipersensibilità Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco dello studio o ai suoi eccipienti;

5. Condizioni cardiache:

   1. QTcF: ≥450 ms (maschio), ≥470 ms (femmina), media di 3 misurazioni ECG;
   2. Aritmie clinicamente significative, incluse ma non limitate a: Blocco di branca sinistro completo, Blocco AV di terzo grado, Blocco AV di secondo grado, Intervallo PR >250 ms;
   3. Fattori di rischio per torsioni di punta, come: Ipokaliemia clinicamente significativa, Storia familiare di sindrome del QT lungo o aritmie;
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%;
6. Condizioni gastrointestinali Condizioni che influenzano l'assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione del farmaco, come: Incapacità di deglutire farmaci orali, Vomito persistente, Diarrea non controllata, Resezione gastrointestinale estesa, Malattia di Crohn, colite ulcerosa;
7. Condizioni polmonari Storia o sospetto di: Malattia polmonare interstiziale, Polmonite indotta da farmaci, Polmonite idiopatica, Fibrosi polmonare idiopatica, o altre malattie polmonari significative (è consentita polmonite da radiazioni ≤Grado 1);

8. Condizioni oculari Disturbi oculari gravi o non controllati che possono aumentare il rischio, inclusi:

   Sindrome dell'occhio secco grave, Cheratocongiuntivite secca, Cheratite da esposizione grave, o altre condizioni che predispongono a danni epiteliali; o che richiedono chirurgia durante lo studio (è consentita cataratta non urgente);

9. Infezione Infezione grave (CTCAE ≥ Grado 3) entro 4 settimane prima della prima dose; Evidenza di infiammazione polmonare attiva alle immagini al basale; Infezione che richiede antibiotici sistemici entro 2 settimane prima della prima dose (escluso uso profilattico);
10. Immunodeficienza Storia di immunodeficienza, inclusa positività all'HIV; Altre immunodeficienze acquisite o congenite; Storia di trapianto d'organo, trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche;
11. Tubercolosi Tubercolosi attiva, o Storia di tubercolosi attiva entro 1 anno prima dell'arruolamento, o Storia di tubercolosi attiva >1 anno fa senza adeguato trattamento;
12. Epatite virale Infezione attiva da HBV: HBsAg positivo con HBV DNA ≥1000 copie/mL o ≥200 IU/mL; Infezione attiva da HCV: anticorpo HCV positivo con RNA HCV rilevabile sopra LLOQ;
13. Altri tumori Qualsiasi altro tumore maligno che richiede trattamento entro 5 anni prima della prima dose, eccetto: Tumori maligni con basso rischio metastatico e sopravvivenza a 5 anni >90%, come: Carcinoma cutaneo basale o squamoso adeguatamente trattato, Carcinoma in situ della cervice o della mammella, Carcinoma prostatico localizzato, Carcinoma papillare della tiroide;
14. Gravidanza e allattamento Donne in gravidanza o allattamento, o che pianificano una gravidanza durante lo studio;
15. Comorbidità non controllate Incluse ma non limitate a: Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica entro 6 mesi, Ipertensione non controllata, Angina instabile, Aritmia non controllata, Disturbi convulsivi maggiori, Sindrome della vena cava superiore, Aneurisma aortico che richiede chirurgia, Tromboembolismo arterioso, Tromboembolismo venoso ≥Grado 3 (CTCAE v6.0), Ictus o attacco ischemico transitorio; o condizioni psichiatriche/sociali che possono influenzare l'aderenza o il consenso informato;
16. Giudizio dello sperimentatore Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa: Portare a interruzione prematura, Compromettere la sicurezza del paziente, o Influenzare l'integrità dei dati, inclusi valori di laboratorio anomali o circostanze sociali/familiari sfavorevoli.