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唐氏综合症中递增剂量美金刚（MEDS-123）

2026年9月9日 更新者：Stephen Ruedrich、University Hospitals Cleveland Medical Center

关于美金刚胺在唐氏综合征中剂量递增的1B期试验

唐氏综合征（DS）通常由细胞核中多出一条21号染色体（21三体，或T21）引起。 T21既是遗传性智力残疾最常见的原因，也是阿尔茨海默病（AD）型病理学最早有记载的病因。 目前，所有无症状的DS个体均被归类为处于'0期'DS相关AD（DSAD）。 DSAD病理进展不可逆转，几乎所有DS个体在40岁前都会出现AD病理变化，约50%在55岁时达到临床痴呆诊断标准。 本研究将验证以下假设：以高于标准剂量的FDA批准的AD药物美金刚，可能对患有DS的青少年和年轻成人具有认知增强效果。 本1b期临床试验的主要目标是评估三种美金刚剂量对DS患者的安全性和耐受性。 此外，我们将评估该药物对研究参与者认知测试分数和AD血浆生物标志物的影响。 最后，我们还将研究美金刚的稳态血浆水平以及单次给药后美金刚血浆水平的时间过程（药代动力学，或PK）。 通过本1b期研究产生的数据，将为推进评估高剂量美金刚作为DS首创治疗策略的2期试验，提供必需的安全性、PK和初步疗效信号。

研究概览

地位

尚未招聘

条件

干预/治疗

详细说明

根据我们研究团队和其他研究人员从小鼠唐氏综合征（DS）模型收集的临床前证据，我们十多年前就假设NMDA受体功能障碍可能在DS的神经发育和神经退行性两方面都起着重要的致病作用。 四年前，我们的研究团队发表了一项两中心、随机化的美金刚（一种阿尔茨海默病药物）二期试验结果，旨在调查该药物对患有DS的青少年和年轻成年人在认知和适应性结果指标上的安全性、有效性和耐受性。 在这项研究中，我们在主要分析中未发现标准剂量美金刚治疗具有认知增强效应的证据。 美金刚耐受性良好，仅观察到罕见的轻度至中度不良事件。 然而值得注意的是，超过90%的研究参与者测得的美金刚血浆水平低于阿尔茨海默病患者中被认为具有治疗作用的水平（0.5-1 μmol/l），并且远低于DS小鼠模型临床前行为研究中使用的剂量（1.7 μmol/l）。 在这项同一临床研究中，对23名美金刚血浆水平>0.4 μmol/l（代表量化美金刚血浆水平的最高四分位数）的参与者数据进行的探索性分析显示，与安慰剂组相比，美金刚组在两项神经心理学指标上的得分有显著改善。 其中一项指标（加州言语学习测试简短版第二版，CVLT-II sf）评估情景记忆，而另一项指标（差异能力量表第二版中的数字顺背回忆，DAS-II）测量短期记忆。 这些发现使我们假设，高于标准剂量的美金刚应在大多数DS个体中产生显著的认知改善，且不良事件最少。

该研究中进行的探索性分析指出，高于标准治疗剂量的美金刚不仅可能在更大比例的DS个体中产生统计学上显著的有效性，而且效应量也可能显著高于该研究中观察到的效应量。 尽管文献中有几个例子显示美金刚在治疗各种神经系统疾病时剂量高达60毫克/天，但关键问题在于大多数DS个体是否能耐受这样的剂量。

在此，我们描述了一项开放性1b期临床试验，其中25名DS参与者将接受递增剂量的美金刚（20毫克/天、40毫克/天和60毫克/天；每个剂量阶段持续9周）。 安全性和耐受性将是该项目此阶段的主要结果指标。 然而，这项初步研究也将为我们提供一个独特的机会来微调神经心理学测试组合，以更好地理解每个测试的心理测量特性，包括在多次紧密间隔的重测会话中的重测信度。 在每个剂量水平评估美金刚的血浆水平将使我们能够确认口服剂量与该药物稳态水平之间预期的线性关系。 此外，评估各种阿尔茨海默病血浆生物标志物的血浆水平应能提供初步的客观信息，说明美金刚是否能在DSAD的0阶段影响这些生物标志物。 纳入洗脱期访视将使我们能够评估任何观察到的药物效应的可逆性。 洗脱期后，将使用单次口服剂量（20毫克）来评估美金刚在年轻DS个体中的吸收、分布和排泄（通过药代动力学特性，如达峰时间、峰值浓度和半衰期），预计这些特性近似一级动力学。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

25

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 美国
    • Ohio
      • Cleveland、Ohio、美国、44106
        • University Hospitals Case Medical Center
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Alberto C Costa, MD, PhD
        • 副研究员：
          • Stephen L Ruedrich, MD
        • 副研究员：
          • Katherine Koenig, PhD
        • 副研究员：
          • Richard Boada, PhD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 孩子
  • 成人

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 细胞遗传学证实的21三体或完全不平衡的21号染色体易位。 嵌合型21三体和部分易位将被排除在研究之外
  • 筛查时血清检测未怀孕。 有生育能力的性活跃女性必须采取可靠的避孕方法。 将在2次随访医疗访问中进行尿妊娠试验
  • 基线时实验室检查结果在正常范围内或临床判断为无意义
  • 生命体征在年龄正常范围内。 稳定的、经医学治疗的低血压将被允许
  • 心电图必须显示主要为正常窦性心律。 记录为临床无意义的轻微异常将被允许
  • 参与者及其授权代表将提供书面知情同意
  • 接受过任何针对唐氏综合征的实验性药物的参与者必须经过洗脱期
  • 所有参与者必须：经研究者判断总体健康状况良好；能够吞咽口服药物；有一位可靠的护理人员或家庭成员同意陪同参与者参加所有访问，根据方案要求提供参与者信息，并确保遵守用药计划；英语足够熟练以可靠完成研究评估
  • 年龄和性别匹配的非唐氏综合征参与者必须：年龄匹配（在3年内）的非唐氏综合征男性和女性，预期作为唐氏综合征参与者的对照

排除标准：

  • 体重低于40公斤的参与者
  • 当前除唐氏综合征外的精神或神经疾病诊断（例如，重度抑郁障碍、精神分裂症、双相情感障碍、自闭症、阿尔茨海默病）
  • 当前使用精神药物治疗
  • 药物或酒精滥用或依赖
  • 有显著自杀风险，或在研究期间需要电惊厥治疗或精神药物治疗，或在进入研究前6个月内接受过长效抗精神病药物治疗的参与者
  • 当前或预期（未来6个月内）住院或在专业护理机构居住（可居住在无专业护理的集体住所或其他居住环境中）
  • 影响研究药物吸收、分布或代谢的活动性或临床显著状况（例如，炎症性肠病或乳糜泻）
  • 对美金刚治疗、其成分有显著过敏或其他显著不耐受，或存在处方信息中所述美金刚治疗禁忌症
  • 预期在研究过程中需要全身麻醉的参与者
  • 存在或近期有癫痫发作史（<3年）
  • 临床显著和/或临床不稳定的全身性疾病。 （控制性甲状腺功能减退症患者必须在筛查前至少3个月保持稳定剂量用药，且筛查时血清T-4和TSH正常；控制性糖尿病患者必须HbA1c<8.0%且随机血清葡萄糖值<170mg/dl）
  • 筛查前3个月内严重感染或重大外科手术
  • 头部创伤后立即出现持续性认知缺陷的病史
  • 筛查前30天内献血或血液制品，或在参与研究期间，或研究完成后四周内献血
  • 由于显著听力或视觉障碍或研究者判断相关的其他问题，无法遵守方案或执行结果测量

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：美金刚
将给予三种递增剂量的口服美金刚：1) 美金刚10 mg，每日两次口服一片，持续九周（包括四周标准剂量递增方案）；2) 美金刚10 mg，每日两次口服两片，持续九周（包括四周剂量递增）；3) 美金刚10 mg，每日两次口服三片，持续九周（包括四周剂量递增）。随后为九周的清除期，并给予单次20 mg口服美金刚剂量以生成药代动力学（PK）数据。
药品：美金刚
美金刚递增剂量（20 毫克/天；40 毫克/天；60 毫克/天）
其他名称：
  • 纳门达

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
安全性和耐受性（根据不良事件发生率衡量）
大体时间：36周
在暴露于三种剂量的美金刚（20、40和60毫克/天；口服）期间和之后，将通过临床病史、体格检查、心电图（ECGs）和临床实验室检查来监测不良事件（AEs）的发生率。 研究者将记录参与者及护理人员报告的任何AE，以及体格检查、心电图和实验室检查中的任何临床显著异常。 预计至少70%的研究参与者（更准确地说，<8名参与者将因与研究药物相关的AE而退出研究）对高于阿尔茨海默病治疗中典型剂量（20毫克/天）的美金刚耐受性良好。 参与终止可由主要研究者/共同研究者或参与者/护理人员发起。 如果研究药物60毫克/天剂量发生大量AE，可能会暂停使用该特定剂量，此后仅使用40毫克/天剂量。
36周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
药物美金刚的疗效评估：通过加利福尼亚言语学习测试-II（CVLT-II）简式总自由回忆评分变化进行评估
大体时间：36周
该次要结局指标关注情景记忆。 CVLT-III简版通过评估超广度词汇学习能力作为情景言语长期记忆的指标。 待检验的假设是美金刚治疗将在此测试中产生显著改善。 根据先前文献选择的主要因变量为学习试验1-4中正确目标项目的总数。 该指标的数值将记录为从基线（即药物干预前或T1）到三种剂量各阶段治疗后及洗脱期（分别为T2、T3、T4、T5）的分数变化。 量表范围：0至36分；分数越高代表结局越好。 每次测试将使用不同的词汇列表以减少练习效应。
36周
通过数字顺背回忆（源自差异能力量表；DAS-II）得分变化评估药物美金刚的疗效
大体时间：36周
这是对机械式短期语言记忆的测量。 待检验的假设是美金刚治疗将在此测试中产生显著改善。 正确答案总数将作为因变量使用。 该测量值将记录为从基线（即药物干预前或T1）到每次三个剂量治疗后及洗脱期（T2、T3、T4、T5）的分数变化。 该量表最小值为0，最大值为38；分数越高表示结果越好。
36周
通过剑桥神经心理学自动化测试（CANTAB）中配对联想学习（PAL）评分的变化评估美金刚药物的疗效
大体时间：36周
这是一种非语言记忆的测量方法，要求参与者学习抽象视觉图案与其位置之间的关联。 已选择两个因变量：每个阶段首次试验的正确项目总数，以及完成的总阶段数。 该测量的值将记录为从基线（即药物干预前或T1）到每次三个剂量治疗后及洗脱期（T2、T3、T4、T5）的分数变化。 PAL记忆评分量表的最小值为0，最大值为21；分数越高表示结果越好。
36周
通过模式识别记忆（PRM；剑桥神经心理学自动化测试电池 -- CANTAB 组成部分）评分变化评估药物美金刚的疗效
大体时间：36 周
这是对非语言记忆的衡量。 将使用两个系列呈现的项目中正确的总数作为因变量。 该指标的数值已记录为从基线（即药物干预前或T1）到三个剂量后以及洗脱期（T2、T3、T4、T5）的分数变化。 本研究将使用PRM总量表，它代表PRM正确分数（范围从0到24）和PRM延迟分数（范围从0到24）的总和。 因此，PRM总量表的范围是从0到48；数值越高表示结果越好。
36 周

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
通过差异能力量表-II（DAS-II）矩阵子测试分数变化评估的参与者智力功能
大体时间：27周
此测试提供了一种非语言推理能力的衡量方法，要求受试者视觉检查一个缺少一块的4或9张图片矩阵。 参与者必须推断刺激物中的规则或模式，并从4-6种可能性中选择适当的反应。 由于年龄标准不适用于17岁11个月以上的个体，能力分数将用作因变量。 这是一个基于Rasch建模的中间分数，用于纠正向参与者施测的不同项目集。 DAS-II Rasch分数量表的最小值为0，最大值为153；分数越高意味着结果越好。 该测量的值将记录为从基线（T1）到使用最高耐受剂量的美金刚（假设为60毫克/天；即在T4或第27周）治疗后的分数变化。
27周
根据《语法接收测试第二版（TROG-II）》得分变化评估的参与者语言功能
大体时间：27周
这是对接受性语法技能的测量。 参与者被要求从四张图片中指出与考官所说的短语或句子相对应的那一张。 根据管理手册的封顶规则，正确项目的总数（而非通过的区块数）将被用作因变量。 该测量值将记录为从基线（T1）到使用最高耐受剂量的美金刚（假设为60毫克/天；即T4或第27周）治疗后的分数变化。 分数的最小值为0，最大值为40；分数越高表示结果越好。
27周
参与者语言功能评估（基于皮博迪图片词汇测试第四版（PPVT-IV）分数变化）
大体时间：27 周
这是对接受性语义的测量，参与者被要求从四张图片中指出与检查者说出单词相对应的那一张。 由于该测试与综合言语智商测量（例如韦氏智力量表系列）具有0.85的相关性，因此可以与矩阵子测试结合使用来评估整体智力功能。 根据管理手册中对地板效应和天花板效应的规定，正确项目的总数将作为因变量。 该测量的数值将记录为从基线（T1）到使用最高耐受剂量的美金刚（假设为60毫克/天；即在T4或第27周）治疗后分数的变化。 该量表的最小值为0，最大值为192，分数越高表示结果越好。
27 周
通过文兰适应行为量表第三版（Vineland 3）评分变化评估的参与者适应/行为功能
大体时间：27周
这是对适应性功能的测量，整合了4个不同领域（沟通、日常生活技能、社交、运动技能）的信息。 它采用问卷形式，可由照顾者在参与者接受测试时填写。 将使用访谈和父母/照顾者表格。 此表格的常模适用于3-21岁人群。 所有指标的标准化分数将根据年龄常模得出，原始分数将用作因变量。 广泛独立性分数将记录为从基线（T1）到美金刚最高耐受剂量（假设为60毫克/天；即T4或第27周）治疗后的分数变化。
27周
阿尔茨海默病血浆生物标志物的测量
大体时间：36周
待检验的假设是，每日40毫克或60毫克美金刚胺将显著改善神经心理学测试分数，并可能改善阿尔茨海默病的血浆生物标志物（如Aβ40、Aβ42、p-tau181、pTau217、p-tau231、sTREM2和NfL）。 血浆水平的评估将基于生物标志物水平从基线（即药物干预前或T1）到每种三个剂量治疗后及洗脱期（分别为T2、T3、T4、T5）的变化。
36周
药代动力学（PK）：最大血浆浓度[Cmax]
大体时间：197小时
在洗脱期后，将使用单次口服剂量（20毫克）评估年轻唐氏综合征患者中盐酸美金刚的吸收、分布和排泄，预计这些过程近似一级动力学。 为尽量减少药代动力学研究中采血引起的不适，将采用微创程序（每次在不同手指上刺破）获取极小量血样（100-200微升）。 血样将在给药前及给药后1、2、4、8、24、53、101和197小时采集于含抗凝剂肝素钠的冻存管中，用于进行药代动力学分析。 将采用气相色谱/质谱联用技术测定血浆中盐酸美金刚的浓度。 所得浓度值将用于构建浓度-时间曲线，从中得出Cmax并以纳克/毫升表示。
197小时
药代动力学 (PK)：达峰时间 (Tmax)
大体时间：197小时
该参数表示给药后达到药物峰浓度（Cmax）所需的时间，反映药物的吸收速率。 将使用浓度-时间曲线（参见结果11）中的浓度值计算Tmax，结果将以小时表示。
197小时
药代动力学 (PK): 半衰期 (T½)
大体时间：197 小时
该参数表示血浆中药物浓度降低一半所需的时间。 T½ 将根据浓度-时间曲线（见结果 11）计算，即药物浓度从 Cmax 降至 Cmax 一半所需的时间，以小时为单位表示。
197 小时
药代动力学（PK）：浓度-时间曲线下面积（AUC）
大体时间：197小时
该参数代表药物随时间的总暴露量。 AUC将通过从时间0到无穷大（使用单指数衰减模型）对浓度-时间曲线（见结果11）进行积分来计算，并以ng/ml表示。
197小时

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University Hospitals Cleveland Medical Center

调查人员

  • 首席研究员：Alberto C Costa, MD, PhD、University Hospitals Cleveland Medical Center
  • 研究主任：Stephen L Ruedrich, MD、University Hospitals Cleveland Medical Center

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (估计的)

2026年10月1日

初级完成 (估计的)

2028年5月1日

研究完成 (估计的)

2028年5月1日

研究注册日期

首次提交

2026年4月4日

首先提交符合 QC 标准的

2026年4月13日

首次发布 (实际的)

2026年4月15日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年9月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年9月9日

最后验证

2026年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • STUDY20260078

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

试验数据可根据合理请求向通讯作者提供，且必须附上详细的研究方案、研究目的描述以及统计分析计划。 在发表12个月后，可能会授予对可用的去标识化个体参与者数据（IPD）和试验方案的访问权限。 任何请求必须得到通讯作者和各中心主要研究者的批准。 每个请求都将检查其是否符合监管（机构审查委员会）要求以及与参与者知情同意的兼容性。

IPD 共享时间框架

报告发布12个月后。

IPD 共享访问标准

每个请求都将检查其是否符合监管（机构审查委员会）要求以及与参与者知情同意的兼容性。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会
  • 企业社会责任

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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