Eskalerende doser av memantin ved Downs syndrom (MEDS-123)

Basert på preklinisk bevis fra musemodeller av DS samlet av vår forskergruppe og andre, formulerte vi for over et tiår siden hypotesen om at NMDA-reseptordysfunksjon kan spille betydelige patogene roller i både de nevro-utviklingsmessige og de nevrodegenerative komponentene av DS. For fire år siden publiserte vår forskergruppe resultatene fra en to-senter, randomisert fase 2-studie av AD-medikamentet memantin for å undersøke sikkerhet, effekt og tolerabilitet av dette legemiddelet på kognitive og adaptive resultatmålinger hos ungdommer og unge voksne med DS. I denne studien fant vi ingen bevis for kognitivt forbedrende effekter av standarddoser av memantinbehandling i hovedanalysen. Memantin var godt tolerert, med få forekomster av milde til moderate bivirkninger observert. Det er imidlertid verdt å merke seg at målte plasmanivåer av memantin hos mer enn 90% av studiedeltakerne var lavere enn de som anses som terapeutiske hos pasienter med AD (0,5 -1 µmol/l), og mye lavere enn dosene brukt i prekliniske atferdsstudier i musemodeller av DS (1,7 µmol/l). I den samme kliniske studien avdekket en utforskende analyse av data fra 23 deltakere med memantinplasmanivåer >0,4 µmol/l (som representerer den øverste kvartilen av kvantifiserte memantinplasmanivåer) betydelig forbedring i skårer på to nevropsykologiske mål i memantinarmen sammenlignet med placeboarmen. Et av disse målene (California Verbal Learning Test kortversjon andre utgave, eller CVLT-II sf) vurderte episodisk hukommelse, mens det andre (Recall of Digits Forward fra Differential Ability Scales Second Edition, eller DAS-II) målte korttidshukommelse. Disse funnene førte til at vi formulerte hypotesen om at høyere-enn-standard doser av memantin burde gi betydelige kognitive forbedringer hos de fleste individer med DS, med minimale bivirkninger.

Den utforskende analysen utført i den studien pekte på muligheten for at høyere-enn-standard terapeutiske memantindoser ikke bare kan gi statistisk signifikant effekt hos en større andel individer med DS, men også gi effektstørrelser betydelig høyere enn de som ble observert i den studien. Selv om det er flere eksempler i litteraturen hvor memantin ble brukt i doser så høye som 60 mg/dag i behandlingen av ulike nevrologiske lidelser, er nøkkelspørsmålet om flertallet av individer med DS vil tolerere slike doser.

Her beskriver vi en åpen merket fase 1b klinisk studie, hvor 25 deltakere med DS vil motta økende doser av memantin (20 mg/dag, 40 mg/dag og 60 mg/dag; i 9 uker ved hver av disse doseringsstadiene). Sikkerhet og tolerabilitet vil være de primære resultatmålene for denne fasen av prosjektet. Denne første studien vil imidlertid også gi en unik mulighet for oss til å finjustere nevropsykologisk testbatteri for bedre å forstå de psykometriske egenskapene til hver test, inkludert test-retest reliabilitet på tvers av flere, tett sammenliggende retest-økter. Vurderinger av plasmanivåer av memantin ved hvert dosenivå vil tillate oss å bekrefte det forventede lineære forholdet mellom oral dose og steady state-nivåer av dette legemiddelet. I tillegg bør vurderingen av plasmanivåer av ulike AD-plasmabiomarkører gi foreløpig objektiv informasjon om hvorvidt memantin kan påvirke slike biomarkører ved Stadium 0 DSAD. Inkluderingen av en utvaskingsbesøk vil tillate oss å evaluere reversibiliteten av eventuelle observerte legemiddeleffekter. Etter utvaskingsfasen vil en enkelt oral dose (20 mg) bli brukt for å evaluere absorpsjon, distribusjon og ekskresjon av memantin hos unge individer med DS (gjennom PK-egenskaper, som tid til topp, toppkonsentrasjon og halveringstid), som forventes å tilnærme førstegradskinetikk.