Postupné zvyšování dávek memantinu u Downova syndromu (MEDS-123)

Na základě preklinických důkazů z myších modelů DS shromážděných naším výzkumným týmem a dalšími jsme před více než deseti lety vyslovili hypotézu, že dysfunkce NMDA receptorů může hrát významnou patogenní roli jak v neurovývojové, tak v neurodegenerativní složce DS. Před čtyřmi lety náš výzkumný tým publikoval výsledky dvoucenterové, randomizované studie fáze 2 léku na Alzheimerovu chorobu memantinu, která zkoumala bezpečnost, účinnost a snášenlivost tohoto léku na kognitivní a adaptivní výsledné míry u dospívajících a mladých dospělých s DS. V této studii jsme v primární analýze nenašli žádné důkazy o kognitivně zlepšujících účincích standardních dávek léčby memantinem. Memantin byl dobře snášen, s pozorovanými řídkými mírnými až středně závažnými nežádoucími účinky. Je však pozoruhodné, že naměřené hladiny memantinu v plazmě u více než 90 % účastníků studie byly nižší než ty, které jsou považovány za terapeutické u pacientů s AD (0,5–1 μmol/l), a mnohem nižší než dávky použité v preklinických behaviorálních studiích na myších modelech DS (1,7 μmol/l). Ve stejné klinické studii průzkumná analýza dat od 23 účastníků s hladinami memantinu v plazmě >0,4 μmol/l (představující horní kvartil kvantifikovaných hladin memantinu v plazmě) odhalila významné zlepšení skóre ve dvou neuropsychologických měřeních ve skupině s memantinem ve srovnání se skupinou s placebem. Jedno z těchto měření (Kalifornský test verbálního učení krátká forma druhá verze, neboli CVLT-II sf) hodnotilo epizodickou paměť, zatímco druhé (Vzpomínka číslic dopředu z Diferenčních schopnostních škál druhé edice, neboli DAS-II) měřilo krátkodobou paměť. Tato zjištění nás vedla k hypotéze, že vyšší než standardní dávky memantinu by měly u většiny jedinců s DS přinést významná kognitivní zlepšení s minimálními nežádoucími účinky.

Průzkumná analýza provedená v této studii poukázala na možnost, že vyšší než standardní terapeutické dávky memantinu by nejen mohly přinést statisticky významnou účinnost u většího podílu jedinců s DS, ale také by mohly přinést velikosti účinku výrazně vyšší než ty, které byly v této studii pozorovány. Ačkoli v literatuře existuje několik příkladů, kdy byl memantin použit v dávkách až 60 mg/den při léčbě různých neurologických poruch, klíčovou otázkou je, zda by většina jedinců s DS takové dávky snášela.

Zde popisujeme otevřenou klinickou studii fáze 1b, ve které 25 účastníků s DS dostane postupně zvyšující se dávky memantinu (20 mg/den, 40 mg/den a 60 mg/den; po 9 týdnů v každé z těchto dávkovacích fází). Bezpečnost a snášenlivost budou primárními výslednými mírami pro tuto fázi projektu. Tato počáteční studie nám však také poskytne jedinečnou příležitost k jemnému doladění neuropsychologické testové baterie, abychom lépe porozuměli psychometrickým vlastnostem každého testu, včetně spolehlivosti test-retest v průběhu více těsně rozložených opakovaných testovacích sezení. Hodnocení hladin memantinu v plazmě v každé dávkové úrovni nám umožní potvrdit očekávaný lineární vztah mezi perorální dávkou a ustálenými hladinami tohoto léku. Dále by hodnocení hladin různých plazmatických biomarkerů AD v plazmě mělo poskytnout předběžné objektivní informace o tom, zda může memantin ovlivnit takové biomarkery ve stadiu 0 DSAD. Zařazení návštěvy pro vymytí nám umožní vyhodnotit reverzibilitu jakéhokoli pozorovaného účinku léku. Po fázi vymytí bude použita jediná perorální dávka (20 mg) k vyhodnocení absorpce, distribuce a vylučování memantinu u mladých jedinců s DS (prostřednictvím PK vlastností, jako je čas do vrcholu, vrcholová koncentrace a poločas), u kterých se očekává, že se budou blížit kinetice prvního řádu.