Stigende doser af memantin ved Downs syndrom (MEDS-123)

Baseret på preklinisk evidens fra musemodeller af DS indsamlet af vores forskningsteam og andre, formulerede vi for over et årti siden hypotesen om, at NMDA-receptordysfunktion kan spille en væsentlig patogen rolle i både de neuroudviklingsmæssige og de neurodegenerative komponenter af DS. For fire år siden offentliggjorde vores forskningsteam resultaterne af en to-sted, randomiseret fase 2-undersøgelse af AD-lægemidlet memantin for at undersøge sikkerheden, effektiviteten og tolerabiliteten af dette lægemiddel på kognitive og adaptive resultatmål hos unge og unge voksne med DS. I denne undersøgelse fandt vi ingen beviser for kognitive forbedringseffekter af standarddoser af memantinbehandling i den primære analyse. Memantin var godt tolereret, med få milde til moderate bivirkninger observeret. Bemærkelsesværdigt var de målte plasmakoncentrationer af memantin hos mere end 90 % af studiedeltagerne dog lavere end dem, der anses for terapeutiske hos patienter med AD (0,5-1 μmol/l), og meget lavere end de doser, der blev anvendt i prekliniske adfærdsstudier i musemodeller af DS (1,7 μmol/l). I den samme kliniske undersøgelse afslørede en eksplorativ analyse af data fra 23 deltagere med memantinplasmakoncentrationer >0,4 μmol/l (som repræsenterer den øverste kvartil af kvantificerede memantinplasmakoncentrationer) en signifikant forbedring i scoringer på to neuropsykologiske mål i memantinarmen sammenlignet med placeboarmen. Et af disse mål (California Verbal Learning Test kort form anden version, eller CVLT-II sf) vurderede episodisk hukommelse, mens det andet (Recall of Digits Forward fra Differential Ability Scales Second Edition, eller DAS-II) målte korttidshukommelse. Disse fund førte os til at formulere hypotesen om, at højere end standard doser af memantin bør give signifikante kognitive forbedringer hos de fleste individer med DS, med minimale bivirkninger.

Den eksplorative analyse udført i den undersøgelse pegede på muligheden for, at højere end standard terapeutiske memantindoser ikke kun kan give statistisk signifikant effektivitet hos en større andel af individer med DS, men også give effektstørrelser signifikant højere end dem observeret i den undersøgelse. Selvom der er flere eksempler i litteraturen, hvor memantin blev brugt i doser så høje som 60 mg/dag i behandlingen af forskellige neurologiske lidelser, er nøglespørgsmålet, om størstedelen af individer med DS ville tolerere sådanne doser.

Her beskriver vi en åben fase 1b klinisk undersøgelse, hvor 25 deltagere med DS vil modtage stigende doser af memantin (20 mg/dag, 40 mg/dag og 60 mg/dag; i 9 uger ved hver af disse doseringsstadier). Sikkerhed og tolerabilitet vil være de primære resultatmål for denne fase af projektet. Denne indledende undersøgelse vil dog også give en unik mulighed for os at finjustere neuropsykologiske testbatterier for bedre at forstå de psykometriske egenskaber ved hver test, inklusive test-retest pålidelighed på tværs af flere, tæt placerede gentestningssessioner. Vurderinger af plasmakoncentrationer af memantin på hvert dosisniveau vil give os mulighed for at bekræfte det forventede lineære forhold mellem oral dosis og steady state-koncentrationer af dette lægemiddel. Derudover bør vurderingen af plasmakoncentrationer af forskellige AD-plasmabiomarkører give foreløbig objektiv information om, hvorvidt memantin kan påvirke sådanne biomarkører ved Stage 0 DSAD. Inklusionen af et washout-besøg vil give os mulighed for at evaluere reversibiliteten af enhver observeret lægemidelseffekt. Efter washout-fasen vil en enkelt oral dosis (20 mg) blive brugt til at evaluere absorption, distribution og udskillelse af memantin hos unge individer med DS (gennem PK-egenskaber såsom tid til toppunkt, toppkoncentration og halveringstid), som forventes at tilnærme førsteordenskinetik.