Oplopende doseringen van memantine bij het syndroom van Down (MEDS-123)
9 september 2026 bijgewerkt door: Stephen Ruedrich, University Hospitals Cleveland Medical Center
Fase 1B-onderzoek naar toenemende doses memantine bij het syndroom van Down
Het syndroom van Down (DS) wordt doorgaans veroorzaakt door een extra chromosoom 21 in de celkern (trisomie 21, of T21).
T21 is zowel de meest voorkomende oorzaak van genetisch bepaalde verstandelijke beperking als de vroegst gedocumenteerde oorzaak van de pathologie van het type ziekte van Alzheimer (AD).
Momenteel worden alle presymptomatische personen met DS geclassificeerd als 'Stadium 0' DS-geassocieerde AD (DSAD).
DSAD-pathologie ontwikkelt zich onverbiddelijk, waarbij vrijwel alle personen met DS AD-pathologie ontwikkelen op de leeftijd van 40 jaar, en ongeveer 50% voldoet aan de klinische dementiediagnosecriteria op 55-jarige leeftijd.
Deze studie test de hypothese dat het door de FDA goedgekeurde AD-medicijn memantine, in hogere dan standaard doses, effectief kan zijn als cognitieve versterker bij adolescenten en jonge volwassenen met DS.
Het primaire doel van deze fase 1b klinische studie zal de beoordeling zijn van de veiligheid en verdraagbaarheid van drie memantine doses bij personen met DS.
Daarnaast zullen we het effect van dit medicijn op cognitieve testscores en plasma biomarkers van AD bij de studiedeelnemers beoordelen.
Ten slotte zullen we ook de steady-state plasmaspiegels van memantine en het tijdsverloop van memantine plasmaspiegels na een enkele dosis bij de studiedeelnemers onderzoeken (farmacokinetiek, of PK).
De gegevens die via deze fase 1b studie worden gegenereerd, zullen de essentiële veiligheids-, PK- en preliminaire werkzaamheidssignalen opleveren die nodig zijn om een fase 2 studie te starten die hoge doses memantine evalueert als een eersteklas therapeutische strategie bij DS.
Studie Overzicht
Toestand
Nog niet aan het werven
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Op basis van preklinisch bewijs van muismodellen van DS dat door ons onderzoeksteam en anderen is verzameld, hebben we meer dan tien jaar geleden de hypothese opgesteld dat NMDA-receptordisfunctie mogelijk significante pathogenetische rollen speelt in zowel de neurodevelopmentele als de neurodegeneratieve componenten van DS. Vier jaar geleden publiceerde ons onderzoeksteam de resultaten van een tweeledige, gerandomiseerde fase 2-studie van het AD-geneesmiddel memantine om de veiligheid, werkzaamheid en verdraagbaarheid van dit geneesmiddel te onderzoeken op cognitieve en adaptieve uitkomstmaten bij adolescenten en jongvolwassenen met DS. In deze studie vonden we in de primaire analyse geen bewijs van cognitief versterkende effecten van standaarddoseringen memantinebehandeling. Memantine werd goed verdragen, met weinig milde tot matige bijwerkingen. Opvallend was echter dat de gemeten plasmaconcentraties van memantine bij meer dan 90% van de studiedeelnemers lager waren dan die welke als therapeutisch worden beschouwd bij patiënten met AD (0,5 -1 µmol/l), en veel lager dan de doseringen die werden gebruikt in preklinisch gedragsonderzoek in muismodellen van DS (1,7 µmol/l). In dezezelfde klinische studie toonde een verkennende analyse van gegevens van 23 deelnemers met memantineplasmaconcentraties >0,4 µmol/l (die het bovenste kwartiel van gekwantificeerde memantineplasmaconcentraties vertegenwoordigen) significante verbetering in scores op twee neuropsychologische maten in de memantinegroep vergeleken met de placebogroep. Een van deze maten (de California Verbal Learning Test korte vorm tweede versie, of CVLT-II sf) beoordeelde episodisch geheugen, terwijl de andere (Recall of Digits Forward van de Differential Ability Scales Second Edition, of DAS-II) het kortetermijngeheugen mat. Deze bevindingen leidden ertoe dat we de hypothese opstelden dat hoger-dan-standaard doseringen memantine significante cognitieve verbeteringen zouden moeten opleveren bij de meeste individuen met DS, met minimale bijwerkingen.
De verkennende analyse die in die studie werd uitgevoerd, wees op de mogelijkheid dat hoger-dan-standaard therapeutische memantinedoseringen niet alleen statistisch significante werkzaamheid zouden kunnen opleveren bij een groter deel van de individuen met DS, maar ook effectgroottes zouden kunnen opleveren die significant hoger zijn dan die welke in die studie werden waargenomen. Hoewel er in de literatuur verschillende voorbeelden zijn waar memantine werd gebruikt in doseringen tot wel 60 mg/dag bij de behandeling van verschillende neurologische aandoeningen, is de belangrijkste vraag of de meerderheid van de individuen met DS dergelijke doseringen zou verdragen.
Hier beschrijven we een open-label fase 1b klinische studie, waarin 25 deelnemers met DS oplopende doseringen memantine zullen krijgen (20 mg/dag, 40 mg/dag en 60 mg/dag; gedurende 9 weken bij elk van deze doseringsstadia). Veiligheid en verdraagbaarheid zullen de primaire uitkomstmaten zijn voor deze fase van het project. Deze initiële studie biedt ons echter ook een unieke kans om de neuropsychologische testbatterij te verfijnen om de psychometrische eigenschappen van elke test beter te begrijpen, inclusief test-hertestbetrouwbaarheid over meerdere, dicht bij elkaar liggende hertestsessies. Beoordelingen van plasmaconcentraties van memantine op elk doseringsniveau stellen ons in staat de verwachte lineaire relatie tussen orale dosis en steady-state concentraties van dit geneesmiddel te bevestigen. Bovendien zou de beoordeling van plasmaconcentraties van verschillende AD-plasmabiomarkers voorlopige objectieve informatie moeten verschaffen over of memantine dergelijke biomarkers kan beïnvloeden in Stadium 0 DSAD. De opname van een wash-out bezoek stelt ons in staat de omkeerbaarheid van elk waargenomen geneesmiddeleffect te evalueren. Na de wash-out fase zal een enkele orale dosis (20 mg) worden gebruikt om de absorptie, distributie en excretie van memantine bij jonge individuen met DS te evalueren (via PK-eigenschappen, zoals tijd tot piek, piekconcentratie en halfwaardetijd), waarvan wordt verwacht dat deze eerste-orde kinetiek benaderen.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Geschat)
25
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studiecontact
- Naam: Melissa R Stasko, JD
- Telefoonnummer: 216-844-7281
- E-mail: Melissa.Stasko@case.edu
Studie Contact Back-up
- Naam: Alberto C Costa, MD, PhD
- Telefoonnummer: 216-844-7395
- E-mail: Alberto.Costa@case.edu
Studie Locaties
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44106
- University Hospitals Case Medical Center
-
Contact:
- Melissa R Stasko, JD
- Telefoonnummer: 216-983-2153
- E-mail: Melissa.Stasko@case.edu
-
Contact:
- Alberto C Costa, MD, PhD
- Telefoonnummer: 216-983-5613
- E-mail: Alberto.Costa@case.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Alberto C Costa, MD, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Stephen L Ruedrich, MD
-
Onderonderzoeker:
- Katherine Koenig, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Richard Boada, PhD
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Cytogenetisch gedocumenteerde trisomie 21 of volledige ongebalanceerde translocatie van chromosoom 21. Mozaïek trisomie 21 en partiële translocaties worden uitgesloten van de studie
- Geen zwangerschap vastgesteld door serumtest tijdens screening. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn, moeten een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. Urinezwangerschapstesten worden uitgevoerd tijdens de 2 vervolgmedische bezoeken
- Laboratoriumuitslagen binnen normale grenzen of klinisch als niet-significant beoordeeld bij baseline
- Vitale functies binnen normale grenzen voor de leeftijd. Stabiele, medisch behandelde hypotensie is toegestaan
- ECG moet voornamelijk een normaal sinusritme aantonen. Kleine afwijkingen die klinisch als niet-significant zijn gedocumenteerd, zijn toegestaan
- Deelnemers en hun gemachtigde vertegenwoordigers geven schriftelijke geïnformeerde toestemming
- Deelnemers die een experimenteel medicijn voor het syndroom van Down hebben ontvangen, moeten een wash-out-periode ondergaan
- Alle deelnemers moeten: In het algemeen goede gezondheid zijn volgens beoordeling door de onderzoekers; Orale medicatie kunnen slikken; Een betrouwbare verzorger of familielid hebben die ermee instemt de deelnemer naar alle bezoeken te begeleiden, informatie over de deelnemer te verstrekken zoals vereist door het protocol, en de naleving van het medicatieschema te waarborgen; Voldoende bedreven zijn in het Engels om de studiebeoordelingen betrouwbaar te kunnen voltooien
- Leeftijds- en geslachtsgematchte deelnemers zonder syndroom van Down, moeten zijn: Mannen of vrouwen zonder syndroom van Down die qua leeftijd gematcht zijn (binnen 3 jaar) met deelnemers met syndroom van Down voor wie ze als controles dienen
Exclusiecriteria:
- Deelnemer weegt minder dan 40 kg
- Huidige psychiatrische of neurologische diagnose anders dan syndroom van Down (bijv. ernstige depressieve stoornis, schizofrenie, bipolaire stoornis, autisme, ziekte van Alzheimer)
- Huidige behandeling met psychotrope geneesmiddelen
- Drugs- of alcoholmisbruik of -afhankelijkheid
- Significant zelfmoordrisico of degenen die tijdens de studie behandeling met elektroconvulsietherapie of psychotrope geneesmiddelen nodig zouden hebben, of die binnen 6 maanden voor deelname aan de studie behandeling met een depot neurolepticum hebben ontvangen.
- Huidige of verwachte (binnen de komende 6 maanden) ziekenhuisopname of verblijf in een verpleeghuis (mag wel in groepswoningen of andere woonvormen zonder verpleegkundige zorg verblijven)
- Actieve of klinisch significante aandoeningen die de absorptie, distributie of metabolisme van het studiegeneesmiddel beïnvloeden (bijv. inflammatoire darmziekte of coeliakie)
- Significante allergieën voor of andere significante intolerantie van memantine therapie, de ingrediënten ervan, of contra-indicaties voor memantine therapie zoals vermeld in de bijsluiter
- Deelnemers bij wie verwacht wordt dat ze tijdens de studie algemene anesthesie nodig hebben
- Aanwezigheid of recente geschiedenis van epileptische aanvallen (< 3 jaar).
- Klinisch significante en/of klinisch instabiele systemische ziekte. (Degenen met gecontroleerde hypothyreoïdie moeten minimaal 3 maanden voor screening een stabiele dosis medicatie gebruiken en normale serum T-4 en TSH hebben bij screening; en degenen met gecontroleerde diabetes mellitus moeten een HbA1c van < 8,0% en een willekeurige serumglucosewaarde van < 170 mg/dl hebben)
- Ernstige infecties of een grote chirurgische ingreep binnen 3 maanden voor screening
- Geschiedenis van aanhoudende cognitieve tekorten direct na hoofdletsel.
- Donatie van bloed of bloedproducten minder dan 30 dagen voor screening, tijdens deelname aan de studie, of vier weken na voltooiing van de studie
- Onvermogen om het protocol na te leven of de uitkomstmaten uit te voeren vanwege significant gehoor- of gezichtsverlies of andere problemen die door de onderzoekers relevant worden geacht
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Memantine
Er worden drie oplopende orale doses Memantine toegediend: 1) Memantine 10 mg, één tablet bid oraal gedurende negen weken (inclusief vier weken standaard dosistitratieprotocol); 2) Memantine 10 mg, twee tabletten bid oraal gedurende negen weken (inclusief vier weken dosistitratie); 3) Memantine 10 mg, drie tabletten bid oraal gedurende negen weken (inclusief vier weken dosistitratie).
Dit wordt gevolgd door een uitwasperiode van negen weken en een enkele orale dosis van 20 mg memantine om farmacokinetische (PK) gegevens te genereren.
|
Oplopende doses Memantine (20 mg/dag; 40 mg/dag; 60 mg/dag)
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid (zoals gemeten door de incidentie van bijwerkingen)
Tijdsspanne: 36 weken
|
De incidentie van bijwerkingen (AEs) wordt gecontroleerd door middel van klinische anamnese, lichamelijk onderzoek, elektrocardiogrammen (ECG's) en klinische laboratoriumtests tijdens en na blootstelling aan de drie doses memantine (20, 40 en 60 mg/dag; oraal).
Onderzoekers registreren alle AEs die door de deelnemers en verzorgers worden gerapporteerd en alle klinisch significante afwijkingen in lichamelijk onderzoek, ECG's en laboratoriumtests.
Memantine wordt naar verwachting goed verdragen bij een hogere dosis dan de gebruikelijke dosis die wordt gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer (20 mg/dag) door ten minste 70% van de studiedeelnemers (preciezer: < 8 deelnemers zullen uitvallen vanwege AEs gerelateerd aan het studiemedicijn).
Deelnamebeëindiging kan worden geïnitieerd door de hoofdonderzoeker/mede-onderzoekers of de deelnemer/verzorger.
Als een groot aantal AEs optreedt bij de 60 mg/dag dosis van het studiemedicijn, kan het gebruik van deze specifieke dosis worden opgeschort, waarbij daarna alleen de 40 mg/dag dosis wordt gebruikt.
|
36 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Effectiviteit van het geneesmiddel Memantine zoals beoordeeld door verandering in score op de California Verbal Learning Test-II (CVLT-II) Korte Vorm Totale Vrije Herinnering
Tijdsspanne: 36 weken
|
Deze secundaire uitkomstmaat richt zich op episodisch geheugen.
De CVLT-III korte vorm beoordeelt het vermogen tot bovenmatig woordleren als een indicator van episodisch verbaal langetermijngeheugen.
De hypothese die wordt getest, is dat behandeling met memantine significante verbeteringen in deze test zal opleveren.
De geselecteerde belangrijkste afhankelijke variabele, gebaseerd op eerdere literatuur, was het totale aantal correcte doelitems opgeteld over leerproeven 1-4.
De waarden voor deze maat worden geregistreerd als verandering in score vanaf de baseline (d.w.z. vóór medicatie-interventie of T1) tot na de behandeling bij elk van de drie doseringen en bij washout (respectievelijk T2, T3, T4, T5).
Schaalbereik: van 0 tot 36; hogere scores vertegenwoordigen betere uitkomsten.
Bij elke testsessie zullen verschillende woordenlijsten worden gebruikt om oefeneffecten te verminderen.
|
36 weken
|
|
Effectiviteit van het geneesmiddel Memantine zoals beoordeeld door verandering in score op het voorwaarts herhalen van cijfers (van de Differentiële Vaardigheidsschaal; DAS-II)
Tijdsspanne: 36 weken
|
Dit is een maat voor het mechanisch korte-termijn verbale geheugen.
De te testen hypothese is dat behandeling met memantine significante verbeteringen in deze test zal opleveren.
Het totale aantal correcte items zal worden gebruikt als de afhankelijke variabele.
De waarden voor deze maatstaf zullen worden vastgelegd als verandering in score vanaf de basislijn (d.w.z. vóór medicatie-interventie of T1) tot na de behandeling bij elk van de drie doseringen en bij de wash-out (T2, T3, T4, T5).
De minimumwaarde voor deze schaal is 0 en de maximumwaarde is 38; hogere scores betekenen een beter resultaat.
|
36 weken
|
|
Effectiviteit van het geneesmiddel Memantine zoals beoordeeld door verandering in score op de Paired Associates Learning (PAL) van de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)
Tijdsspanne: 36 weken
|
Dit is een maat voor non-verbale geheugen die vereist dat de deelnemer associaties leert tussen een abstract visueel patroon en de locatie ervan.
Er zijn twee afhankelijke variabelen geselecteerd: Het totale aantal correcte items in de eerste trial van elke fase, en het totale aantal voltooide fasen.
De waarden voor deze maat worden geregistreerd als verandering in score vanaf de baseline (d.w.z. vóór de medicatie-interventie of T1) tot na de behandeling bij elk van de drie doseringen en bij de washout (T2, T3, T4, T5).
De minimumwaarde van de PAL Geheugenscore Schaal is 0 en de maximumwaarde is 21; hogere scores betekenen betere uitkomsten.
|
36 weken
|
|
Effectiviteit van het medicijn Memantine zoals beoordeeld door verandering in score op het Pattern Recognition Memory (PRM; onderdeel van de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery -- CANTAB)
Tijdsspanne: 36 weken
|
Dit is een maatstaf voor non-verbale geheugen.
Het totale aantal correcte antwoorden over de twee reeksen gepresenteerde items wordt gebruikt als de afhankelijke variabele.
De waarden voor deze maatstaf zijn opgenomen als verandering in score vanaf de baseline (d.w.z., vóór de medicatie-interventie of T1) tot na de behandeling bij elk van de drie doses en bij washout (T2, T3, T4, T5).
De PRM totale schaal wordt gebruikt in deze studie, die de som vertegenwoordigt van de PRM correcte scores (variërend van 0 tot 24) en de PRM vertraagde scores (variërend van 0 tot 24).
Daarom varieert de PRM totale schaal van 0 tot 48; hogere waarden betekenen betere uitkomsten.
|
36 weken
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Intellectueel functioneren van de deelnemers zoals beoordeeld door verandering in score op de Matrices-subtest van de Differentiële Vaardigheidsschalen-II (DAS-II)
Tijdsspanne: 27 weken
|
Deze test geeft een maat voor non-verbale redeneervaardigheid waarbij proefpersonen visueel een matrix van 4 of 9 afbeeldingen moeten inspecteren met een ontbrekend stuk.
Deelnemers moeten een regel of patroon in de stimuli afleiden en het juiste antwoord kiezen uit een reeks van 4-6 mogelijkheden.
Omdat leeftijdsnormen niet beschikbaar zijn voor personen ouder dan 17 jaar en 11 maanden, wordt de vaardigheidsscore gebruikt als afhankelijke variabele.
Dit is een tussenliggende score gebaseerd op Rasch-modellering die corrigeert voor verschillende itemsets die aan deelnemers worden voorgelegd.
De minimumwaarde van de DAS-II Rasch Score Schaal is 0 en de maximumwaarde is 153; hogere scores betekenen betere uitkomsten.
Waarden voor deze maat worden vastgelegd als veranderingen in score van baseline (T1) tot na behandeling met de hoogst verdraagbare dosis memantine (waarvan wordt aangenomen dat dit 60 mg/dag is; d.w.z. op T4, of week 27).
|
27 weken
|
|
Linguïstisch functioneren van de deelnemers zoals beoordeeld door verandering in score op de Test voor Receptie van Grammatica 2de Editie (TROG-II)
Tijdsspanne: 27 weken
|
Dit is een maatstaf voor receptieve syntaxisvaardigheden.
Deelnemers wordt gevraagd om naar een afbeelding (uit 4) te wijzen die overeenkomt met een zin of zinsdeel dat door de examinator wordt uitgesproken.
Het totale aantal correcte items (in plaats van doorstane blokken) zal worden gebruikt als de afhankelijke variabele, volgens de plafondregel van het administratiehandboek.
Waarden voor deze maatstaf worden geregistreerd als veranderingen in score vanaf de baseline (T1) tot na behandeling met de hoogste verdraagbare dosis memantine (waarvan wordt aangenomen dat deze 60 mg/dag is; d.w.z. op T4, of week 27).
De minimumwaarde van de scores is 0 en de maximumwaarde is 40; waarbij hogere scores worden beschouwd als een beter resultaat.
|
27 weken
|
|
Linguïstisch functioneren van de deelnemers zoals beoordeeld door verandering in score op de Peabody Picture Vocabulary Test-IV (PPVT-IV)
Tijdsspanne: 27 weken
|
Dit is een maatstaf voor receptieve semantiek, waarbij de deelnemer wordt gevraagd om naar een afbeelding (uit 4) te wijzen die overeenkomt met een door de examinator uitgesproken woord.
Aangezien deze test een correlatie van 0,85 heeft met samengestelde maatstaven van Verbale IQ (d.w.z. van de Wechsler Intelligence Scale-reeks), kan deze in combinatie met de Matrices-subtest worden gebruikt om de algehele intellectuele functie te schatten.
Het totale aantal correcte items zal worden gebruikt als de afhankelijke variabele, volgens de regels voor vloeren en plafonds in de handleiding voor afname.
Waarden voor deze maatstaf worden geregistreerd als veranderingen in score van baseline (T1) tot na behandeling met de hoogst verdraagbare dosis memantine (waarvan wordt aangenomen dat deze 60 mg/dag is; d.w.z. op T4, of week 27).
De minimumwaarde voor deze schaal is 0 en de maximumwaarde is 192, hogere scores betekenen een beter resultaat.
|
27 weken
|
|
Adaptief/Gedragsmatig Functioneren van de Deelnemers zoals Beoordeeld door Verandering in Score op de Vineland Adaptive Behavior Scales, Derde Editie (Vineland 3)
Tijdsspanne: 27 weken
|
Dit is een maatstaf voor adaptief functioneren die informatie integreert uit 4 verschillende domeinen (Communicatie, Dagelijkse Levensvaardigheden, Socialisatie, Motorische Vaardigheden).
Het heeft een vragenlijstformaat, die een verzorger kan invullen terwijl de deelnemer wordt getest.
Het Interview en het Ouder/Verzorger Formulier zullen worden gebruikt.
Dit formulier is genormeerd voor 3-21 jarigen.
Standaardscores voor alle indices worden afgeleid van leeftijdsnormen en ruwe scores zullen worden gebruikt als afhankelijke variabelen.
De Brede Onafhankelijkheidsscore wordt vastgelegd als verandering in score vanaf de baseline (T1) tot na behandeling met de hoogst verdraagbare dosis memantine (waarvan wordt aangenomen dat dit 60 mg/dag is; d.w.z. bij T4, of week 27).
|
27 weken
|
|
Meting van plasma biomarkers van de ziekte van Alzheimer
Tijdsspanne: 36 weken
|
De hypothese die getest zal worden, is dat ofwel 40 mg/dag ofwel 60 mg/dag memantine significante verbeteringen zal opleveren in neuropsychologische testscores en mogelijk in plasmabiomarkers van de ziekte van Alzheimer (zoals Aβ40, Aβ42, p-tau181, pTau217, p-tau231, sTREM2 en NfL).
De beoordeling van plasmaspiegels zal worden uitgevoerd als verandering in biomarkerwaarden ten opzichte van de uitgangswaarde (d.w.z. vóór medicatie-interventie of T1) tot na de behandeling bij elk van de drie doseringen en bij washout (respectievelijk T2, T3, T4, T5).
|
36 weken
|
|
Farmacokinetiek (PK): Maximale plasmaconcentratie [Cmax]
Tijdsspanne: 197 uur
|
Na de wash-outfase wordt een enkele orale dosis (20 mg) gebruikt om de absorptie, distributie en excretie van memantine bij jonge individuen met DS te evalueren, waarvan verwacht wordt dat deze eerste-ordekinetiek benaderen.
Ongemak veroorzaakt door bloedafname voor PK-studies wordt geminimaliseerd door minimaal invasieve procedures te gebruiken (vingerprikken op een andere vinger bij elke prik) om zeer kleine bloedmonsters (100-200 microliter) te verkrijgen.
Bloedmonsters worden verzameld in cryobuizen met het antistollingsmiddel natriumheparine voor dosering, en op 1, 2, 4, 8, 24, 53, 101 en 197 uur na toediening van het geneesmiddel om PK-analyses uit te voeren.
Gaschromatografie/massaspectrometrie (GC/MS) wordt gebruikt om metingen van plasmamemantineconcentraties uit te voeren.
De resulterende concentratiewaarden worden gebruikt om een concentratie-tijdcurve te construeren waaruit Cmax wordt afgeleid en uitgedrukt in ng/ml.
|
197 uur
|
|
Farmacokinetiek (PK): Tijd om Cmax te bereiken (Tmax)
Tijdsspanne: 197 uur
|
Deze parameter vertegenwoordigt de tijd die nodig is om de piek medicijnconcentratie (Cmax) te bereiken na toediening en geeft de snelheid van medicijnabsorptie aan.
Concentratiewaarden van de concentratie-tijdcurve (zie Uitkomst 11) zullen worden gebruikt om Tmax te berekenen, die in uren zal worden uitgedrukt.
|
197 uur
|
|
Farmacokinetiek (PK): Halveringstijd (T½)
Tijdsspanne: 197 uur
|
Deze parameter vertegenwoordigt de tijd die nodig is voor de geneesmiddelconcentratie in het plasma om met de helft af te nemen.
T½ wordt berekend op basis van de concentratie-tijdcurve (zie Uitkomstmaat 11) als de tijd die nodig is voor de geneesmiddelconcentratie om van Cmax te dalen naar de helft van Cmax, wat wordt uitgedrukt in uren. |
197 uur
|
|
Farmacokinetiek (PK): Oppervlak onder de concentratie-tijdcurve (AUC)
Tijdsspanne: 197 uur
|
Deze parameter vertegenwoordigt de totale geneesmiddelblootstelling over tijd.
AUC wordt berekend door de concentratie-tijdcurve (zie Uitkomst 11) te integreren van tijd 0 tot oneindig (met behulp van een enkelvoudig exponentiële vervalcurve) en wordt uitgedrukt in ng/ml.
|
197 uur
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Alberto C Costa, MD, PhD, University Hospitals Cleveland Medical Center
- Studie directeur: Stephen L Ruedrich, MD, University Hospitals Cleveland Medical Center
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Zigman WB, Lott IT. Alzheimer's disease in Down syndrome: neurobiology and risk. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2007;13(3):237-46. doi: 10.1002/mrdd.20163.
- Hithersay R, Startin CM, Hamburg S, Mok KY, Hardy J, Fisher EMC, Tybulewicz VLJ, Nizetic D, Strydom A. Association of Dementia With Mortality Among Adults With Down Syndrome Older Than 35 Years. JAMA Neurol. 2019 Feb 1;76(2):152-160. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.3616.
- Sinis N, Birbaumer N, Gustin S, Schwarz A, Bredanger S, Becker ST, Unertl K, Schaller HE, Haerle M. Memantine treatment of complex regional pain syndrome: a preliminary report of six cases. Clin J Pain. 2007 Mar-Apr;23(3):237-43. doi: 10.1097/AJP.0b013e31802f67a7.
- Boada R, Hutaff-Lee C, Schrader A, Weitzenkamp D, Benke TA, Goldson EJ, Costa AC. Antagonism of NMDA receptors as a potential treatment for Down syndrome: a pilot randomized controlled trial. Transl Psychiatry. 2012 Jul 17;2(7):e141. doi: 10.1038/tp.2012.66.
- Costa AC, Scott-McKean JJ, Stasko MR. Acute injections of the NMDA receptor antagonist memantine rescue performance deficits of the Ts65Dn mouse model of Down syndrome on a fear conditioning test. Neuropsychopharmacology. 2008 Jun;33(7):1624-32. doi: 10.1038/sj.npp.1301535. Epub 2007 Aug 15.
- Hanney M, Prasher V, Williams N, Jones EL, Aarsland D, Corbett A, Lawrence D, Yu LM, Tyrer S, Francis PT, Johnson T, Bullock R, Ballard C; MEADOWS trial researchers. Memantine for dementia in adults older than 40 years with Down's syndrome (MEADOWS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012 Feb 11;379(9815):528-36. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61676-0. Epub 2012 Jan 10.
- Lockrow J, Boger H, Bimonte-Nelson H, Granholm AC. Effects of long-term memantine on memory and neuropathology in Ts65Dn mice, a model for Down syndrome. Behav Brain Res. 2011 Aug 10;221(2):610-22. doi: 10.1016/j.bbr.2010.03.036. Epub 2010 Apr 2.
- Parsons CG, Stoffler A, Danysz W. Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system--too little activation is bad, too much is even worse. Neuropharmacology. 2007 Nov;53(6):699-723. doi: 10.1016/j.neuropharm.2007.07.013. Epub 2007 Aug 10.
- Rueda N, Llorens-Martin M, Florez J, Valdizan E, Banerjee P, Trejo JL, Martinez-Cue C. Memantine normalizes several phenotypic features in the Ts65Dn mouse model of Down syndrome. J Alzheimers Dis. 2010;21(1):277-90. doi: 10.3233/JAD-2010-100240.
- Scott-McKean JJ, Costa AC. Exaggerated NMDA mediated LTD in a mouse model of Down syndrome and pharmacological rescuing by memantine. Learn Mem. 2011 Nov 18;18(12):774-8. doi: 10.1101/lm.024182.111. Print 2011 Dec.
- Sinai A, Mokrysz C, Bernal J, Bohnen I, Bonell S, Courtenay K, Dodd K, Gazizova D, Hassiotis A, Hillier R, McBrien J, McCarthy J, Mukherji K, Naeem A, Perez-Achiaga N, Rantell K, Sharma V, Thomas D, Walker Z, Whitham S, Strydom A. Predictors of Age of Diagnosis and Survival of Alzheimer's Disease in Down Syndrome. J Alzheimers Dis. 2018;61(2):717-728. doi: 10.3233/JAD-170624.
- Costa AC. The glutamatergic hypothesis for Down syndrome: the potential use of N-methyl-D-aspartate receptor antagonists to enhance cognition and decelerate neurodegeneration. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014 Feb;13(1):16-25. doi: 10.2174/18715273113126660183.
- Scott-McKean JJ, Roque AL, Surewicz K, Johnson MW, Surewicz WK, Costa ACS. Pharmacological Modulation of Three Modalities of CA1 Hippocampal Long-Term Potentiation in the Ts65Dn Mouse Model of Down Syndrome. Neural Plast. 2018 Apr 10;2018:9235796. doi: 10.1155/2018/9235796. eCollection 2018.
- Mann DM, Yates PO, Marcyniuk B. Alzheimer's presenile dementia, senile dementia of Alzheimer type and Down's syndrome in middle age form an age related continuum of pathological changes. Neuropathol Appl Neurobiol. 1984 May-Jun;10(3):185-207. doi: 10.1111/j.1365-2990.1984.tb00351.x.
- Rubenstein E, Tewolde S, Michals A, Weuve J, Fortea J, Fox MP, Pescador Jimenez M, Scott A, Tripodis Y, Skotko BG. Alzheimer Dementia Among Individuals With Down Syndrome. JAMA Netw Open. 2024 Sep 3;7(9):e2435018. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.35018.
- Victorino DB, Bederman IR, Costa ACS. Pharmacokinetic Properties of Memantine after a Single Intraperitoneal Administration and Multiple Oral Doses in Euploid Mice and in the Ts65Dn Mouse Model of Down's Syndrome. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017 Nov;121(5):382-389. doi: 10.1111/bcpt.12816. Epub 2017 Jul 10.
- Costa ACS, Brandao AC, Boada R, Barrionuevo VL, Taylor HG, Roth E, Stasko MR, Johnson MW, Assir FF, Roberto MP, Salmona P, Abreu-Silveira G, Bederman I, Prendergast E, Huls A, Abrishamcar S, Mustacchi Z, Scheidemantel T, Roizen NJ, Ruedrich S. Safety, efficacy, and tolerability of memantine for cognitive and adaptive outcome measures in adolescents and young adults with Down syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Neurol. 2022 Jan;21(1):31-41. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00369-0.
- Costa ACS, Brandao AC, Leiva V, Taylor HG, Johnson MW, Salmona P, Abreu-Silveira G, Scheidemantel T, Roizen NJ, Ruedrich S, Boada R. Baseline Neuropsychological Characteristics of Adolescents and Young Adults with Down Syndrome Who Participated in Two Clinical Trials of the Drug Memantine. Brain Sci. 2025 Oct 29;15(11):1164. doi: 10.3390/brainsci15111164.
- Jack CR Jr, Andrews SJ, Beach TG, Buracchio T, Dunn B, Graf A, Hansson O, Ho C, Jagust W, McDade E, Molinuevo JL, Okonkwo OC, Pani L, Rafii MS, Scheltens P, Siemers E, Snyder HM, Sperling R, Teunissen CE, Carrillo MC. Revised criteria for the diagnosis and staging of Alzheimer's disease. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2121-2124. doi: 10.1038/s41591-024-02988-7.
- McShane R, Westby MJ, Roberts E, Minakaran N, Schneider L, Farrimond LE, Maayan N, Ware J, Debarros J. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Mar 20;3(3):CD003154. doi: 10.1002/14651858.CD003154.pub6.
- Ahmad-Sabry MH, Shareghi G. EFFECTS OF MEMANTINE ON PAIN IN PATIENTS WITH COMPLEX REGIONAL PAIN SYNDROME--A RETROSPECTIVE STUDY. Middle East J Anaesthesiol. 2015 Feb;23(1):51-4.
- Strupp M, Kremmyda O, Brandt T. Pharmacotherapy of vestibular disorders and nystagmus. Semin Neurol. 2013 Jul;33(3):286-96. doi: 10.1055/s-0033-1354594. Epub 2013 Sep 21.
- Carr J, Collins S. 50 years with Down syndrome: A longitudinal study. J Appl Res Intellect Disabil. 2018 Sep;31(5):743-750. doi: 10.1111/jar.12438. Epub 2018 Mar 2.
- Maekawa Y, Hasegawa S, Ishizuka T, Shiosakai K, Ishizuka H. Pharmacokinetics and Bioequivalence of Memantine Tablet and a New Dry Syrup Formulation in Healthy Japanese Males: Two Single-Dose Crossover Studies. Adv Ther. 2019 Oct;36(10):2930-2940. doi: 10.1007/s12325-019-01044-y. Epub 2019 Aug 9.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
1 oktober 2026
Primaire voltooiing (Geschat)
1 mei 2028
Studie voltooiing (Geschat)
1 mei 2028
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
4 april 2026
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
13 april 2026
Eerst geplaatst (Werkelijk)
15 april 2026
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
14 september 2026
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
9 september 2026
Laatst geverifieerd
1 september 2026
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neurologische manifestaties
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Psychische aandoening
- Genetische ziekten, aangeboren
- Neurologische gedragsmanifestaties
- Aangeboren afwijkingen
- Neurologische ontwikkelingsstoornissen
- Afwijkingen, meerdere
- Chromosoomaandoeningen
- Aangeboren, erfelijke en neonatale ziekten en afwijkingen
- Pathologische aandoeningen, tekenen en symptomen
- Tekenen en symptomen
- Verstandelijk gehandicapt
- Syndroom van Down
- Organische chemicaliën
- Koolwaterstoffen
- Koolwaterstoffen, cyclisch
- Adamantane
- Bridged-ring verbindingen
- Amantadine
- Memantine
Andere studie-ID-nummers
- STUDY20260078
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
JA
Beschrijving IPD-plan
Trialdata kan op redelijk verzoek beschikbaar worden gesteld aan de corresponderende auteur en moet vergezeld gaan van gedetailleerde studievoorstellen, een beschrijving van de studieobjectieven en een statistisch analyseplan.
Toegang tot beschikbare geanonimiseerde individuele deelnemersgegevens (IPD) en het trialprotocol kan worden verleend 12 maanden na publicatie.
Elk verzoek moet worden goedgekeurd door de corresponderende auteur en de hoofdonderzoekers van elk centrum.
Elk verzoek wordt gecontroleerd op compatibiliteit met regelgevende (institutionele review board) vereisten evenals compatibiliteit met de geïnformeerde toestemming van de deelnemer.
IPD-tijdsbestek voor delen
12 maanden na publicatie van het rapport.
IPD-toegangscriteria voor delen
Elk verzoek wordt gecontroleerd op compatibiliteit met regelgevende (institutionele review board) vereisten en op compatibiliteit met geïnformeerde toestemming van de deelnemer.
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
- ICF
- MVO
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .