Eskalerande doser av Memantine vid Downs syndrom (MEDS-123)

Baserat på prekliniska bevis från mössmodeller för DS som samlats in av vårt forskningsteam och andra, framförde vi för mer än ett decennium sedan hypotesen att NMDA-receptordysfunktion kan spela betydande patogena roller i både de neuroutvecklingsmässiga och de neurodegenerativa komponenterna av DS. För fyra år sedan publicerade vårt forskningsteam resultaten av en tvåplats, randomiserad fas 2-studie av AD-läkemedlet memantin för att undersöka säkerheten, effektiviteten och tolerabiliteten av detta läkemedel på kognitiva och adaptiva utfallsmått hos ungdomar och unga vuxna med DS. I denna studie fann vi inga bevis för kognitionsförbättrande effekter av standarddoser av memantinbehandling i den primära analysen. Memantin var väl tolererat, med sällsynta milda till måttliga biverkningar observerade. Noterbart är dock att uppmätta plasmanivåer av memantin hos mer än 90% av studiedeltagarna var lägre än de som anses terapeutiska hos patienter med AD (0,5 -1 µmol/l), och mycket lägre än doserna som användes i prekliniska beteendestudier i mössmodeller för DS (1,7 µmol/l). I samma kliniska studie avslöjade en utforskande analys av data från 23 deltagare med memantinplasmanivåer >0,4 µmol/l (som representerar den övre kvartilen av kvantifierade memantinplasmanivåer) signifikant förbättring i poäng på två neuropsykologiska mått i memantinarmen jämfört med placeboarmen. Ett av dessa mått (California Verbal Learning Test kortform andra versionen, eller CVLT-II sf) bedömde episodiskt minne, medan det andra (Recall of Digits Forward från Differential Ability Scales Second Edition, eller DAS-II) mätte korttidsminne. Dessa fynd ledde oss till hypotesen att högre-än-standard-doser av memantin bör producera signifikanta kognitiva förbättringar hos de flesta individer med DS, med minimala biverkningar.

Den utforskande analysen som utfördes i den studien pekade på möjligheten att högre-än-standard-terapeutiska memantindoser inte bara kan producera statistiskt signifikant effektivitet i en större andel individer med DS utan också ge effektstorlekar som är betydligt högre än de som observerades i den studien. Även om det finns flera exempel i litteraturen där memantin har använts i doser så höga som 60 mg/dag vid behandling av olika neurologiska störningar, är den avgörande frågan om majoriteten av individer med DS skulle tolerera sådana doser.

Här beskriver vi en öppen etikett fas 1b klinisk prövning, där 25 deltagare med DS kommer att få stegvis ökande doser av memantin (20 mg/dag, 40 mg/dag och 60 mg/dag; i 9 veckor vid var och en av dessa doseringsstadier). Säkerhet och tolerabilitet kommer att vara de primära utfallsmåtten för denna fas av projektet. Denna inledande studie kommer dock också att ge en unik möjlighet för oss att finjustera neuropsykologiska testbatteriet för att bättre förstå de psykometriska egenskaperna hos varje test, inklusive test-retest reliabilitet över flera, tätt sammansatta retest-sessioner. Bedömningar av plasmanivåer av memantin vid varje dosnivå kommer att tillåta oss att bekräfta det förväntade linjära sambandet mellan oral dos och steady state-nivåer av detta läkemedel. Dessutom bör bedömningen av plasmanivåer av olika AD-plasmabiomarkörer ge preliminär objektiv information om huruvida memantin kan påverka sådana biomarkörer vid Stadium 0 DSAD. Inkluderingen av en uttvättningsbesök kommer att tillåta oss att utvärdera reversibiliteten av eventuella observerade läkemedelseffekter. Efter uttvättningsfasen kommer en enstaka oral dos (20 mg) att användas för att utvärdera absorptionen, distributionen och utsöndringen av memantin hos unga individer med DS (genom PK-egenskaper, såsom tid till topp, toppkoncentration och halveringstid), vilka förväntas approximera första ordningens kinetik.