Dosi crescenti di Memantina nella Sindrome di Down (MEDS-123)

In base alle evidenze precliniche raccolte dal nostro team di ricerca e da altri da modelli murini di DS, oltre un decennio fa abbiamo ipotizzato che la disfunzione del recettore NMDA possa svolgere ruoli patogenici significativi sia nei componenti neurosviluppativi che neurodegenerativi della DS. Quattro anni fa, il nostro team di ricerca ha pubblicato i risultati di uno studio di fase 2 randomizzato in due siti del farmaco per l'AD memantina per indagare la sicurezza, l'efficacia e la tollerabilità di questo farmaco sulle misure cognitive e adattative negli adolescenti e nei giovani adulti con DS. In questo studio, non abbiamo trovato evidenze di effetti potenzianti cognitivi delle dosi standard di trattamento con memantina nell'analisi primaria. La memantina è stata ben tollerata, con eventi avversi lievi-moderati osservati raramente. Tuttavia, è da notare che i livelli plasmatici di memantina misurati in più del 90% dei partecipanti allo studio erano inferiori a quelli considerati terapeutici nei pazienti con AD (0,5 -1 µmol/l), e molto inferiori alle dosi utilizzate negli studi comportamentali preclinici nei modelli murini di DS (1,7 µmol/l). Nello stesso studio clinico, un'analisi esplorativa dei dati di 23 partecipanti con livelli plasmatici di memantina >0,4 µmol/l (rappresentanti il quartile superiore dei livelli plasmatici quantificati di memantina) ha rivelato un miglioramento significativo nei punteggi di due misure neuropsicologiche nel braccio memantina rispetto al braccio placebo. Una di queste misure (il California Verbal Learning Test forma breve seconda versione, o CVLT-II sf) valutava la memoria episodica, mentre l'altra (il Recall of Digits Forward della Differential Ability Scales Second Edition, o DAS-II) misurava la memoria a breve termine. Questi risultati ci hanno portato a ipotizzare che dosi di memantina superiori allo standard dovrebbero produrre miglioramenti cognitivi significativi nella maggior parte degli individui con DS, con eventi avversi minimi.

L'analisi esplorativa eseguita in quello studio ha indicato la possibilità che dosi terapeutiche di memantina superiori allo standard potrebbero non solo produrre un'efficacia statisticamente significativa in una proporzione maggiore di individui con DS, ma anche produrre dimensioni dell'effetto significativamente superiori a quelle osservate in quello studio. Sebbene ci siano diversi esempi in letteratura in cui la memantina è stata utilizzata a dosi fino a 60 mg/giorno nel trattamento di vari disturbi neurologici, la domanda chiave è se la maggior parte degli individui con DS tollererebbe tali dosi.

Qui descriviamo uno studio clinico di fase 1b in aperto, in cui 25 partecipanti con DS riceveranno dosi crescenti di memantina (20 mg/giorno, 40 mg/giorno e 60 mg/giorno; per 9 settimane a ciascuno di questi livelli di dosaggio). La sicurezza e la tollerabilità saranno le misure di outcome primarie per questa fase del progetto. Tuttavia, questo studio iniziale fornirà anche un'opportunità unica per affinare la batteria di test neuropsicologici per comprendere meglio le proprietà psicometriche di ciascun test, inclusa l'affidabilità test-retest attraverso più sessioni di retest ravvicinate. Le valutazioni dei livelli plasmatici di memantina a ciascun livello di dose ci permetteranno di confermare l'attesa relazione lineare tra dose orale e livelli di stato stazionario di questo farmaco. Inoltre, la valutazione dei livelli plasmatici di vari biomarcatori plasmatici dell'AD dovrebbe fornire informazioni preliminari oggettive sul fatto che la memantina possa influenzare tali biomarcatori allo Stadio 0 DSAD. L'inclusione di una visita di washout ci permetterà di valutare la reversibilità di qualsiasi effetto farmacologico osservato. Dopo la fase di washout, una singola dose orale (20 mg) sarà utilizzata per valutare l'assorbimento, la distribuzione e l'escrezione della memantina nei giovani individui con DS (attraverso proprietà PK, come tempo al picco, concentrazione di picco ed emivita), che si prevede approssimino una cinetica del primo ordine.